START-studie gestoppt! Vorteil für HIV-Frühtherapie

Die sog. START-Studie ist eine der ganz grossen Studien im HIV-Bereich, welche die vielleicht wichtigste Frage beantworten will. Bringt eine Frühtherapie selbst bei sehr guten Helferzellwerten einen Vorteil gegenüber dem bisherigen Standardvorgehen. Die Studie wurde nun wegen guten Resultaten vorzeitig abgebrochen.

When to start – Die grosse Frage im HIV-Bereich
Eine HIV-Therapie wirkt solange man sie einnimmt. Gemäss einer 2006 publizierten grossen HIV Stuide (SMART) ist es besser, wenn man eine einmal eingeleitete Therapie dann auch ohne Unterbruch fortsetzt. Doch wann genau man mit der Therapie beginnen soll, blieb über die letzten 20 Jahre nicht endgültig geklärt. Viele biologische Vorteile liessen einen Nutzen bei Frühtherapie vermuten, doch zum endgültigen Entscheid brauchte es auch hier ein randomisiertes, kontrolliertes Vorgehen. Die seit 2009 laufende Studie „START“ hat mit knapp 4’400 eingeschlossenen Patienten weltweit genau diese Frage klären wollen. Das Akronym START steht für Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment“. Effektiv verglichen wurde eine Behandlung sofort nach HIV-Diagnose gegenüber einer Behandlung, bei der man gewartet hat, bis die Helferzellzahl auf Werte unter 350 abgefallen war. 

Klares Resultat – weniger Komplikationen
Um es vorweg zu nehmen: Der Effekt der Frühtherapie war eindrücklich. Als sog. Endpunkte wurden Ereignisse gewertet, welche als Komplikationen einer HIV-Infektion gelten. Zum Beispiel das Auftreten einer AIDS-definierenden Erkrankung, aber auch weiterer Krankheiten, die bei HIV häufiger auftreten, wie z.B. Herzinfarkt und Tumoren. Insgesamt traten in der Frühtherapie-Gruppe etwa halb so viele Komplikationen auf als in der verzögerten Gruppe, wie das NIAID am 27.5.15 mitteilte. 

Resultate noch nicht publiziert
Diese Mitteilung war nötig, weil es sich um ein Resultat handelt, welches im Rahmen einer Zwischeauswertung vom unabhängigen Sicherheitsgremium (DSMB) beurteilt wurde. Das DSMB beschloss aufgrund der Zwischenauswertung, dass man nun Personen, bei welchen die Therapie verzögert wurde, die Therapie auch sofort anbieten sollte. Dies aufgrund einer deutlich geringeren Komplikationsrate bei Frühtherapie (41 vs. 86; -53%). Die Präsentation der Resultate dürfte für die kommende IAS-Konferenz in Vancouver angesetzt werden. Bis dann werden wir gespannt auf Detailfragen warten müssen.

Was sind die offenen Punkte
Es gibt noch zahlreiche Fragen, welche dann bei genauem Betrachten der vollständigen Daten zu klären sind. Einige Fragen können wir hier schon stellen:

  • Was ist die Number to treat: Wir können davon ausgehen, dass durch die Frühtherapie (rund 2’200 Personen) 45 Komplikationen verhindert wurden. Das heisst, man muss rund 50 Personen früher behandeln, um eine Komplikation zu verhindern. Wie lange die Dauer der früheren Therapie war, wissen wir noch nicht. Falls die Verzögerung rund ein Jahr dauerte, bedeutet dies dass wir rund 700’000 Franken aufwenden müssen, um eine Komplikation zu verhindern. Das ist nicht gerade effizient. Vermutlich ist der Nutzen der Frühtherapie auf die Verhinderung weiterer Infektionen deutlich stärker. Ein Grund auch, weshalb der Autor bisher schon die Frühtherapie als sinnvolles Vorgehen betrachtet hat.
  • Wie signifikant ist der gemessene Unterschied: Das DSMB hat im März 2015 die Daten bereits zum zehnten Mal analysiert. Je häufiger man Daten einer laufenden Studie analysiert, desto öfter besteht die Chance, dass man – rein zufällig – ein signifikantes Resultat beobachtet. Daher wird wichtig sein, wie mit welchem Signifikanzlevel (p-wert) die Resultate beurteilt werden (müsste ca. 0.001 sein).
  • Welche Komplikationen werden verhindert: Typischerweise sind in dieser Studie praktisch nur „AIDS“-Komplikationen aufgetreten, welche eben bei hohen CD4-Zahlen (und auch bei HIV-negativen Personen) schon auftreten können: Tuberkulose, non-Hodgkin Lymphom und Kaposi Sarkom. Es wird interessant sein, was der Beitrag der nicht-AIDS definierenden Komplikationen war.
  • Interessant wird sein, um wie lange sich mit der Frühtherapie die durchschnittliche Bahdnlungsdauer in dieser Population verlängert. Ich vermute, die Therapie wird um eine unwesentliche Dauer verlängert worden sein.
  • Sicher werden auch Langzeitbeobachtungen der beiden Studiengruppen in Zukunft zeigen, ob sich bei langfristiger Beobachtung ein Unterschied bei den Langzeitfolgen zeigt. Angesichts der nur geringen Zeitdifferenz, dürften auch hier die Unterschiede bescheiden ausfallen.

Fazit
Mit dem vorzeitigen Abbruch des einen Studienarmes (alle Patienten erhalten jetzt Frühtherapie) ist nun ein Kapitel HIV-Studiengeschichte abgeschlossen. Ob je noch einmal eine so grosse Studie im HIV-Bereich publiziert wird, bleibt ungewiss. Sicher kann diese Frage nicht in einer zweiten Studie geprüft werden, zu schwierig war die Rekrutierung schon bei dieser Studie.

Ich gehe davon aus, dass der Nutzen der Frühtherapie jedoch vor allem durch die Verhinderung von weiteren Infektionen ausgeht. Man wird die Aussagen dieser START Studie noch mehrfach in Frage stellen können, doch letztendlich wird dieses Resultat die grossen Unklarheiten klären. Für den Patienten ist die Frühtherapie (ungeachtet deren hohen Kosten pro verhinderter Komplikation) besser. Das ist gut zu wissen. Doch für die Gesellscahft wird der Nutzen der Frühtherapie vorwiegend durch die Reduktion von weiteren Infektionen wesentlich sein.


Prof. Dr. Pietro Vernazza

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