Hepatitis C-Therapie: Was bringt die Zukunft?
"It’s closer than you think" – Das Motto am Welt Hepatitis Tag 2012 (28. Juli 2012)
"Näher als Du denkst" lautete das Motto des diesjährigen Welt-Hepatitis-Tages. Dies dürfte auch für neue Therapieoptionen bei Hepatitis C zutreffen. Ein Übersichtsartikel im CID vom 1. August fasst die Highlights des amerikanischen Leberkongresses (AASLD) von 2011 zusammen.
Gezeigt wurden v.a. Phase 2-Studien mit neuen antiviralen Substanzen (sog. DAA, direct antiviral agents) in Kombination mit PegInterferon und Ribavirin (P/R) als Triple-Therapie aber auch Studien zu 4er-Therapien (P/R + 2 DAA’s) und erste Daten zu Kombinationstherapien ohne Interferon.
Eine Übersicht der am AASLD vorgestellten DAA’s finden sie hier (klicken zur Vergrösserung):
HCV-Proteasehemmer
BI 201335 (n=429, Genotyp 1): Zeigte in Kombination mit P/R eine 83% SVR-Rate (vs 56% in der Kontrollgruppe). 87% konnten die Behandlungsdauer aufgrund des raschen virologischen Therapieansprechens (RGT = response guided therapy) auf 24 Wochen verkürzen, die übrigen mussten noch weitere 24 Wochen mit P/R behandelt werden. In der Verum-Gruppe gab es mehr dermatologische und gastrointestinale Nebenwirkungen als im Kontrollarm.
TMC435 (n=386, Gt1): TMC wurde über 12 oder 24 Wochen und in 2 verschiedenen Dosierungen in Kombination mit P/R gegeben, je nach Therapieansprechen (RGT). Die gesamte Behandlungsdauer betrug 24 oder 48 Wochen. 79-86% qualifizierten für die verkürzte Therapie. Die SVR-Rate betrug 75-86% (vs 65% in der Kontrollgruppe). Nebenwirkungen und Studienabbrüche waren ähnlich wie in der Placebogruppe.
Danoprevir (n=225, Gt1 + Gt4): Neben verschiedenen Dosierungen wurden auch unterschiedliche Einnahmeintervalle (8- vs 12-stündlich) verglichen. Auch hier gab es eine RGT. Das beste Resultat wurde bei den Patienten erreicht, die 2x600mg Danoprevir/Tag mit einer SVR von 85% erhielten. Der Studienarm mit hochdosiertem Danoprevir (900mg 2x/Tag) wurde wegen vermehrtem Auftreten von Leberwerterhöhungen vorzeitig gestoppt. Ansonsten war die Verträglichkeit gut. 4% der Patienten entwickelten eine Resistenz. Danoprevir kann mit Ritonavir geboostet werden. Dazu laufen entsprechende Studien.
Asunaprevir: Wurde in Kombination mit Daclatasvir (s. unten) als Interferon-freies Regime bei japanischen Patienten mit Gt1b und vorgängigem fehlendem Ansprechen auf P/R (Null-Response) untersucht. Alle 10 Patienten erzielten eine SVR. Das sind wirklich ausgezeichnete Neuigkeiten. Es ist aber zu bemerken, dass der HCv-Genotyp 1b wenig anfällig ist für eine Resistenzentwicklung unter DAAs als der Genotyp 1a.
NS5A-Hemmer
Daclatasvir (Gt1): Preliminäre Resultate von 3 Studien in Kombination mit P/R wurden am AASLD gezeigt. Bei allen Therapie-naiven Patienten die mit 60mg (1x/Tag) behandelt wurden, war eine Therapieverkürzung auf 24 Wochen möglich. 86-100% der Therapie-Naiven und 67-86% der früheren Therapieversager auf P/R erzielten einen SVR. Das Nebenwirkungsprofil von Daclatsvir war vergleichbar mit Placebo.
NS5B-Hemmer
PSI 7977 (n=121, Gt1): PSI 7977 wurde über 12 Wochen in Kombination mit P/R gegeben, die gesamte Behandlungsdauer betrug auch hier 24 oder 48 Wochen. 95% der PatientInnen unter Tripletherapie qualifizierten für eine Therapieverkürzung und die SVR-Rate betrug 88-91%. Das Nebenwirkungprofil war gut und es kam zu keiner Resistenzentwicklung.
Die Kombination von PSI 7977 mit Ribavirin (aber ohne PegInterferon) ist gemäss der ELEKTRON-Studie eine vielversprechende, verträgliche, orale Kurzzeittherapie der Zukunft bei HCV-Genotyp 2/3.
Konklusion
Voraussichtlich werden wir in wenigen Jahren bessere und v.a. verträglichere Medikamente zur Behandlung der Hepatitis C zur Verfügung haben. Sicher braucht es bis zur Zulassung dieser Medikamente noch einige Schritte und es ist zu erwarten, dass nicht alle Substanzen die Ziellinie erreichen werden. So wurde kürzlich die Novartis-Studie des Cyclophilin-inhibitors Alisporivir (Debio 025) wegen eines unerwarteten Todesfalles bei Pankreatitis vorzeitig gestoppt.
Mit den nun verfügbaren Proteasehemmern der 1. Generation (Telaprevir, Boceprevir) wurde die Heilungschance bei den bisher schwierig zu therapierenden Patienten mit Genotyp 1 dramatisch verbessert. Es gilt nun, bei jedem einzelnen Patienten zu überprüfen, ob schon jetzt behandelt werden soll oder ob ein weiteres Zuwarten vertretbar ist, bis besser verträgliche und leichter einzunehmende Medikamente verfügbar sind.
