Victrelis (Boceprevir)

Victrelis® (Boceprevir)

Abkürzung: BOC

Wirkmechanismus
NS3/4A-HCV-Proteasehemmer

Indikation
Nur HCV-Genotyp 1, Anwendung in Kombination mit pegyliertem Interferon α-2a oder -2b und Ribavirin, nicht als Monotherapie

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
200mg-Kapseln

Dosierung
3x 800mg p.o. (d.h. 200mg 4-4-4 p.o.) (mit dem Essen)

Therapiedauer
?nach einer 4-wöchigen Lead-in-Phase mit Peg-IFN/RBV allein, zusätzliche BOC-Gabe:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Kommentar: in der Zulassungsstudie „SPRINT-2“ erhielten alle Therapienaiven in der (RGT) response-guided-therapy-Gruppe nur 24 Wochen kombiniert BOC + Peg-IFN/RBV)

• kompensierte Leberzirrhose
  4 Wochen Peg-IFN/RBV → 44 Wochen BOC + Peg-IFN/RBV
• HCV-Therapienaive mit <1 log U/ml HCV-RNA-Abfall nach 4 Wochen Peg-IFN/RBV (Poor-Responder in der Lead-in-Phase:)
  → 44 Wochen BOC + Peg-IFN/RBV
• frühere Null-Responder auf Peg-IFN/RBV (<2 log HCV-RNA-Abfall Woche 12):
  4 Wochen Peg-IFN/RBV → 44 Wochen BOC + Peg-IFN/RBV (cave: BOC in den bisherigen Studien nicht bei früheren Peg-IFN/RBV-Null-Respondern untersucht!)

? BOC + Peg-IFN/RBV-Therapiestopp (stopping-rule), wenn HCV-RNA bei Woche 12 noch >100 U/ml bzw. bei Woche 24 noch immer nachweisbar

Nebenwirkungen

• unter BOC + Peg-IFN/RBV in 49% Hb-Abfall auf <10 g/dl (unter Peg-IFN/RBv allein in 28%)
  → entsprechend häufiger Erythropoetin-Einsatz unter BOC + Peg-IFN/RBV als unter Peg-IFN/RBV allein (43% versus 24%)
  → allerdings BOC-Abbruchrate wegen Anämie nur 1%
• Neutropenie und Thrombopenie mit BOC häufiger als ohne
• Geschmacksstörungen: 35-44% unter BOC + Peg-IFN/RBV versus 11-16% unter Peg-IFN/RBV allein

Interaktionen

• BOC = starker CYP3A4-Inhibitor (und gleichzeitig CYP3A4-Substrat)
  → keine gleichzeitige Gabe von:
  • Alfuzosin (Xatral®, α1-Blocker, Prostatahyperplasie, CYP3A4-Substrat)
  • Rifampicin (Rimactan®, Antibiotikum, starker CYP3A4-Inducer)
  • Simvastatin (Zocor®, Statin, CYP3A4-Substrat)
  • Carbamazepin (Tegretol®, Antiepileptikum, CYP3A4-Substrat)
  • Phenytoin (Antiepileptikum, starker CYP3A4-Inducer)
  • orales Midazolam (Dormicum®, Benzodiazepin, CYP3A4-Substrat → AUC (area under the curve) 5x↑)
• gleichzeitige Gabe von BOC mit Peg-IFN oder Tenofovir (TDF, HIV-Medikament (NRTI)): → keine Dosisanpassung nötig
• gleichzeitige Gabe von BOC mit Efavirenz (EFV, HIV-Medikament (NNRTI)): → BOC-Tal-Spiegel um 50%↓
• gleichzeitige Gabe von BOC mit Drospirenon/Ethinyl-Estradiol → keine Einbusse der kontrazeptiven Wirkung zu erwarten
• bzgl. BOC und Methadon bislang keine Interaktionsstudien

Elimination

• vorwiegend hepatisch metabolisiert
• Ausscheidung zu 9% mit dem Urin und zu fast 80% mit dem Stuhl

Resistenzentwicklung

• Ja, v.a. unter BOC-Monotherapie (deshalb nur in Kombination mit Peg-IFN/RBV!) bzw. bei eingeschränkter Peg-IFN/RBV-Wirksamkeit (d.h. <1 log HCV-RNA-Abfall während der 4-wöchigen Lead-in-Phase)
  (SPRINT-2:
  • ≥1 log U/ml HCV-RNA-Abfall nach 4 Wochen Peg-IFN/RBV-lead-in: → nur in 4% BOC-Resistenzentwicklung, SVR-Rate 82%.
  • <1 log U/ml HCV-RNA-Abfall nach 4 Wochen Peg-IFN/RBV-lead-in: → in 35-50% BOC-Resistenzentwicklung, SVR-Rate nur noch 30-40%)
• in SPRINT2- und RESPOND-2 Nachweis von BOC-Resistenzen bei ca. der Hälfte der Patienten ohne SVR → unter BOC mit einer Häufigkeit von >25% zu beobachtende Resistenzen für Genotyp 1a und 1b unterschiedlich
  (Gt 1a: V36M, R155K; Gt 1b: T54A, T54S, A156S, V170A)

• nach ca. 2 Jahren ca. 50% der BOC-Resistenzen wieder zum Wildtyp zurückmutiert (je grösser der Fitness-Verlust, desto schneller

→ schnelle Rückkehr zum Wildtyp: V36M und T54A, langsame Rückkehr zum Wildtyp: T54S, R155K
→ bislang unklar, ob die Resistenzmutationen im Falle einer HCV-Proteasehemmer-Reexposition (erneuter Selektionsdruck) wieder zu Tage treten

• Cave: Kreuzresistenz zwischen Boceprevir und Telaprevir (Peg-IFN/RBV bleiben wirksam)

Preis

200mg-Kapsel: 13,19 CHF
→ Tagesdosis (12 Kapseln): 158,32 CHF
→ Wochendosis: 1108,24 CHF
→ 4 Wochen (Monat): 4432,95 CHF (336 Kapseln)
→ 24 Wochen: 26.597,70 CHF
→ 32 Wochen: 35.463,60 CHF
→ 44 Wochen (maximale Therapiedauer): 48.762,45 CHF

Zulassung
FDA-Zulassung 13.05.2011 (noch keine Zulassung für HIV-Koinfizierte

Kommentar/Zusatzinformation

SPRINT-2-Studie (Peg-IFN = Peg-IFN &ALPHA;-2b)

• 1097 HCV-monoinfizierte, therapie-naive Patienten mit HCV-Genotyp 1 (159 Schwarze; 938 Nicht-Schwarze)
  → nach einer 4-wöchigen Lead-in-Phase mit Peg-IFN/RBV:
  1. BOC + Peg-IFN/RBV für 24 Wochen → danach nochmals 20 Wochen Peg-IFN/RBV allein, falls HCV-RNA bei Woche 8 noch detektierbar (RGT (reponse-guided therapy)-Gruppe)
  2. BOC + Peg-IFN/RBV für 44 Wochen (fixed-duration group)
  3. Peg-IFN/RBV + Placebo für 44 Wochen (Kontrollgruppe)
• Nicht-Schwarze: signifikant höhere SVR-Raten in den BOC-Gruppen (67-68%) als in der Kontrollgruppe (40%)
• Schwarze: in allen 3 Gruppen niedrigere SVR-Raten, aber BOC + Peg-IFN/RBV dabei immer noch besser als Peg-IFN/RBV (SVR-Rate 42% in der RGT-Gruppe, 53% in der fixed-duration group und 23% in der Kontrollgruppe)
• insgesamt 44% der Patienten in der RGT-Gruppe bereits nach 8 Wochen HCV-RNA-negativ → Therapieverkürzung auf total 28 Wochen

RESPOND-2-Studie (Peg-IFN = Peg-IFN α-2b)

• 403 HCV-monoinfizierte, HCV-Genotyp 1-Patienten mit nur partiellem Ansprechen auf bzw. Relapse nach frühere(r) Peg-IFN/RBV-Therapie (Frühere Null-Responder mit <2 log HCV-RNA-Abfall bei Woche 12 wurden nicht eingeschlossen.)
  → nach einer 4-wöchigen Lead-in-Phase mit Peg-IFN/RBV:
  1. BOC + Peg-IFN/RBV für 32 Wochen → danach nochmals 12 Wochen Peg-IFN/RBV allein, falls HCV-RNA bei Woche 8 noch detektierbar (RGT (response-guided therapy)-Gruppe)
  2. BOC + Peg-IFN/RBV für 44 Wochen (fixed-duration group)
  3. Peg-IFN/RBV + Placebo für 44 Wochen (Kontrollgruppe)
• signifikant höhere SVR-Raten in den BOC-Gruppen (59% in der RGT-Gruppe, 66% in der fixed-duration group) als in der Kontrollgruppe (21%)

IL28B

• bei therapienaiven Patienten SVR-Rate bei Vorliegen des günstigen IL28B-Genotyps (CC) durch BOC nicht weiter verbesserbar

? Beachten Sie unseren Disclaimer.