RESPOND 2 Boceprevir hilft auch bei früherem Misserfolg
HCV RESPOND-2-Endresultate: hohe SVR-Rate bei mit Peg-IFN/RBV vorbehandelten HCV-Genotyp 1-Patienten bei erneuter Behandlung in Kombination mit Boceprevir (BOC) (Stuart Gordon)
Die RESPOND-2-Studie hat die Wirksamkeit des HCV-Proteasehemmers Boceprevir (BOC) bei HIV-negativen Genotyp-1-Patienten untersucht, welche auf eine frühere Therapie mit Peg-IFN/RBV nicht angesprochen haben (2/3 Relapser und 1/3 Non-Responder (≥ 2 log U/ml Abfall der HCV-RNA bei Wo 12, aber HCV-RNA unter Therapie immer nachweisbar); kein Einschluss von wahren Null-Respondern, da dann quasi Boceprevir-Monotherapie).
Drei Therapiearme wurden miteinander verglichen:
Drei Therapiearme wurden miteinander verglichen:
- 48 Wo Peg-IFN/RBV (Kontrollarm) (n=80),
- response guided therapy (RGT): 4 Wo Peg-IFN/RBV-lead-in-Phase → 32 Wo BOC+Peg-IFN/RBV → Therapieende, falls HCV-RNA negativ bei Wo 8; sonst nochmals 12 Wo Peg-IFN/RBV (n=162),
- fixed duration: 4 Wo Peg-IFN/RBV-lead-in-Phase → 44 Wo BOC+Peg-IFN/RBV (n=161). (Dosierungen: Peg-IFN alpha-2b 1,5ug/kg 1x/Woche s.c., Ribavirin gewichtsadaptiert 600-1400mg/d (aufgeteilt in 2 Dosen), Boceprevir (BOC) 3x tgl. 800mg p.o.)
Primärer Endpunkt war die SVR (sustained virological response)-Rate (HCV-RNA negativ 6 Monate nach Therapieende). Im Falle einer bei Wo 12 noch nachweisbaren HCV-RNA wurde die Therapie abgebrochen (Stopping Rule).
(Abb links: Study Design RESPOND2)
Verglichen mit 21% im Kontrollarm (48 Wo Peg-IFN/RBV) war die SVR-Rate bei den mit Boceprevir (BOC) behandelten Patienten mit 59% (RGT) bzw. 66% (fixed duration) deutlich grösser. Die Relapse-Rate lag in den BOC-Armen mit 15% bzw. 12% deutlich unter der im Kontrollarm mit 32%. Etwa 50% der Patienten im response-guided-therapy-BOC-Arm qualifizierten für eine verkürzte Therapiedauer von 36 Wochen.
(Abb. unten: Bild SVR und Relapse RESPOND2)
Eine Subgruppen-Analyse zeigte für Relapser höher SVR-Raten als für Non-Responder (29%, 69% und 75% versus 7%, 40% und 52% für 48 P/R, BOC RGT bzw. BOC/PR48).
Das Ansprechen während der 4wöchigen Lead-in-Phase mit Peg-IFN/RBV war prädiktiv für die SVR-Rate:
a) schlechte IFN-Antwort (<1 log HCV-RNA-Abfall Wo 4)
→ SVR-Raten: 0% ohne und 33 bzw. 34% mit Boceprevir (BOC RGT bzw. BOC/PR48)
b) gute IFN-Antwort (≥1 log HCV-RNA-Abfall Wo 4)
→ SVR-Raten: 25% ohne und 73 bzw. 79% mit Boceprevir (BOC RGT bzw. BOC/PR48).
Resistenzen und Wiederauftreten des Wildtyps nach BOC+Peg-IFN/RBV-Therapie bei HCV-Genotyp 1a- und -1b-Patienten (Richard Barnard)
In den SPRINT2- und RESPOND-2-Studien wurden bei ca. der Hälfte der Patienten ohne SVR Resistenzen gefunden. Die unter Boceprevir mit einer Häufigkeit von >25% zu beobachtenden Resistenzen sind für Genotyp 1a und 1b unterschiedlich (Gt 1a: V36M, R155K; Gt 1b: T54A, T54S, A156S, V170A).
Nach ca. 2 Jahren ist die Hälfte der Resistenzmutationen wieder zum Wildtyp zurückmutiert. Dabei gilt: je grösser der Fitness-Verlust, den das Virus durch die Mutation erleidet, desto schneller die Rückkehr zum Wildtyp (schnelle Rückkehr zum Wildtyp: V36M und T54A, langsame Rückkehr zum Wildtyp: T54S, R155K). Gleichzeitig bestehende Mutationen können somit unterschiedlich schnell verschwinden. Noch ist unklar, ob die Resistenzmutationen im Falle einer erneuten Proteasehemmer-Therapie und dem dann wieder bestehenden Selektionsdruck erneut zutage treten.
