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Eine neue Waffe gegen Clostridien-Toxine

Die durch Clostridium difficile ausgelöste Diarrhoe nimmt an Häufigkeit und Heftigkeit zu. Metronidazol und orales Vancomycin sind derzeit Mittel der Wahl, bringen aber nicht immer Erfolg. Neutralisierende Antikörper gegen das Clostridien-Toxin könnten Abhilfe schaffen.

Neuer Charakter der Erkrankung
Die durch Clostridium difficile ausgelöste Diarrhoe bedeutet für bereits geschwächte Patienten ein relevantes Gesundheitsrisiko. In den letzten Jahren machten in Nordamerika und mit steigender Tendenz auch in Europe neue, hypervirulente Stämme Schlagzeilen, die zu einer epidemischen Häufung von Erkrankungsfällen führten und eine beträchtliches Mass an Morbidität und Mortalität mit sich bringen (Ribotyp BI/NAP1/027). Das gebildete Toxin ist um einiges potenter als das der «Vorgänger». Alternativen zu Metronidazol und Vancomycin sind dringend notwendig.
 

Antikörper neutralisieren Toxine
Ein im Januar dieses Jahres veröffentlichter Artikel im NEJM beschreibt den Einsatz humaner, monoklonaler Antikörpern gegen die Clostridien-assoziierte Diarrhoe. Bei der Arbeit handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie und sie stützt sich auf frühere Resultate im Hamstermodell und in Phase-I-Studien. Die eingesetzten neutralisierenden Antikörper gegen die Clostridien-Toxine A (CDA1) und B (CDB1) hatten sich in diesen Arbeiten als potent und vergleichsweise sicher erwiesen.
Die Antikörper wurden in der zitierten Arbeit an 200 Patienten mit Clostridien-assoziierter Diarrhoe getestet und mit Placebo verglichen. Sie wurden als einmalige intravenöse Dosis zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Metronidazol oder oralem Vancomycin verabreicht. Eingeschlossen wurden Patienten aller  Altersklassen und Grundkrankheiten, in sowohl stationärer wie auch ambulanter Behandlung.

Das Rezidivrisiko sinkt
Das Rezidivrisiko war in der Antikörpergruppe deutlich niedriger als in der Placebogruppe (7% vs. 25%; relatives Risiko eines Rezidivs 0,23 vs. 0,54). Hinsichtlich Dauer bis zur Symptombesserung und totaler Hospitalisationsdauer zeigten die Antikörper keinen Vorteil im Vergleich zur Standardtherapie. Patienten mit Rezidiv waren in beiden Gruppen häufiger hospitalisiert, waren älter und litten vermehrt an einer chronischen Grunderkrankung – eine bekannte Beobachtung bei Erkrankten. Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen etwa gleich häufig, wenn auch in der Antikörper-Gruppe tendenziell geringer. Die Beschwerden waren in der Regel von milder bis mässiger Ausprägung. Kopfschmerzen bis zwei Stunden nach Infusion wurden am häufigsten angegeben (beide Gruppen). Der messbare Titer neutralisierender Antikörper lag deutlich höher als bei Patienten mit «endogenem Antitoxin». Im Gegensatz zur Placebo-Gruppe, hatte aber Patienten mit einem Rezidiv in der Antikörper-Gruppe gleich hohe Titer wie solche ohne Rezidiv. Die Autoren postulieren, dass die Anzahl Antikörper im Serum nicht das alleinige Mass sein kann für eine suffiziente Kontrolle der Infektion. Andere, lokale oder systemische Immunmechanismen spielten wahrscheinlich eine zusätzlich Rolle. Gesucht wurden auch nach einer möglichen Autostimulation; es konnten aber keinen autoreaktiven Antikörpern gefunden werden.
Schliesslich ist anzumerken, dass die Herstellerfirma als Sponsor auftrat. Man darf gespannte sein, ob weitere Studien diese interessanten Ergebnisse bestätigen können.

Quelle:  Lowy et al. NEJM Jan. 2010

andere Links:

Dr.med. Sabine Majer

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