48-Wochen-Resultate der MONET-Studie: Darunavir/Ritonavir-Monotherapie als Erhaltungstherapie möglich?
Die 48-Wochen-Resultate der noch weitere 96 Wochen laufenden MONET-Studie, an der auch St. Galler Patienten teilnehmen, zeigen, dass bei Patienten ohne virologisches Versagen in der Vorgeschichte und mit seit >24 Wochen HIV-RNA <50 Kopien/ml eine Erhaltungstherapie mit Darunavir/Ritonavir allein gegenüber Darunavir/Ritonavir + 2 Nukleoside nicht unterlegen ist.
Hintergrund:
Gemäss aktuell geltenden Therapie-Richtlinien (Hammer, JAMA 2008) wird empfohlen, auch nach Erreichen einer vollständig supprimierten Viruslast (HIV-RNA<50 Kopien/ml) eine Kombinationstherapie mit mindestens 3 antiretroviralen Substanzen (2 NRTIs (Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) + entweder 1 Ritonavir-geboosterter Proteasehemmer oder 1 NNRTI (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor)) lebenslang fortzusetzen. Von einer Erhaltungstherapie mit nur einer antiretroviralen Substanz (sog. Monotherapie-Studien) verspricht man sich eine bessere Verträglichkeit, weniger einzunehmende Tabletten, geringere Kosten und die Vermeidung von Resistenzen gegenüber anderen Klassen von antiretroviralen Medikamenten. Eine Metaanalyse der bisherigen Proteasehemmer-Monotherapiestudien, welche hauptsächlich mit Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) durchgeführt wurden, zeigte jedoch unter LPV/r-Monotherapie eine signifikant höhere Therapieversager-Quote als unter einer Dreierkombination (Bierman, AIDS 2009). Nichtsdestotrotz war das Auftreten von Proteasehemmer-Resistenzen unter Monotherapie-Versagen sehr gering und die meisten Patienten, die unter der Proteasehemmer-Monotherapie eine low-level Virämie zeigten, konnten durch Intensivierung der HIV-Therapie mittels Nukleosid-Analoga anschliessend wieder vollständig supprimiert werden.
Der Proteasehemmer Darunavir hat eine hohe genetische Barriere (d.h. geringes Risiko für Resistenzentwicklung), eine relativ lange Eliminationshalbwertzeit von 15h (Boffito, HIV Clin Trials 2008) und scheint verglichen mit anderen Proteasehemmern in der Kombinationstherapie potenter zu sein (ARTEMIS: Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800/100mg 1x tgl. versus LPV/r, jeweils in Kombination mit Emtricitabine + Tenofovir bei therapienaiven Patienten (Mills, AIDS 2009), TITAN und POWER: DRV/r 2x tgl. 600/100mg versus Vergleichs-Proteasehemmer bei therapieerfahrenen Patienten (Madruga, Lancet 2007; Clotet, Lancet 2007)).
Studiendesign:
Die MONET-Studie ist darauf angelegt, die Non-Inferiorität einer einmal täglichen Proteasehemmer-Monotherapie mit Darunavir/Ritonavir (DRV/r) gegenüber einer Dreier-Kombinationstherapie mit DRV/r + 2 Nukleoside zu zeigen (80% Power für eine Non-Inferioritäts-Grenze von -12%). Bei der randomisierten, kontrollierten, open-label Phase IIIb-Studie, wurden zwischen Juni 2007 und März 2008 256 Patienten aus 11 Europäischen Ländern, Russland und Israel eingeschlossen (81% Männer, 91% Kaukasier, mittleres Alter 44 Jahre, mittlere CD4-Zellzahl 574/ul, im Median HIV-Infektion seit 8 Jahren bekannt und seit 6,5 Jahren antiretroviral behandelt). Voraussetzung für den Studieneinschluss war eine seit mindestens 24 Wochen unter der gegenwärtigen Dreierkombinationstherapie vollständig supprimierte Viruslast (HIV-RNA<50 Kopien/ml) sowie dass seit Beginn der antiviralen Therapie kein virologisches Versagen aufgetreten war. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert bezüglich NNRTI-basierte (43%) bzw. Proteasehemmer-basierte Therapie (57%) zum Zeitpunkt des Screenings. 127 Patienten wurden auf eine DRV/r-Monotherapie (1x tgl. 800/100mg DRV/r) und 129 Patienten auf eine Dreierkombinationstherapie bestehend aus 1x tgl. 800/100mg DRV/r und 2 Nukleosiden umgestellt. Als Therapieversagen galt eine HIV-RNA >50 Kopien/ml in 2 konsekutiven Messungen (im Abstand von 2 Wochen) bis Woche 48 sowie das Absetzen der Studienmedikation (d.h. DRV/r stopp, der Beginn von Nukleosid-Analoga im Monotherapiearm oder das Absetzen aller Nukleosid-Analoga im Triple-Therapiearm). Ein Toxizitäts-bedingter Wechsel der Nukleoside im Triple-Therapiearm war erlaubt.
Resultate:
Im DRV/r-Monotherapiearm kam es bei 20/127 Patienten zum Therapieversagen (11x bestätigter Anstieg der HIV-RNA, 4x Studienabbruch wegen Nebenwirkungen, 5x Studienabbruch aus anderem Grund). Im Triple-Therapiearm lag die Therapieversagensquote bei 19/129 Patienten (7x bestätigter Anstieg der HIV-RNA, 3x fehlende HIV-RNA-Daten, kein Abbruch wegen Nebenwirkungen, 9x Abbruch aus anderem Grund).
In verschiedenen Vergleichsanalysen zeigte sich die DRV/r-Monotherapie bzgl. des primären Wirksamkeits-Endpunkts "HIV-RNA<50 Kopien/ml bis Woche 48" gegenüber der DRV/r-basierten Triple-Therapie nicht unterlegen:
PP (Per Protocol, Therapiewechsel = Failure): 86,2% im Mono- versus 87,8% im Triple-Therapiearm (Delta: -1,6% (95%-CI: -10,1%; +6,8%)
ITT (Intent To Treat, Therapiewechsel = Failure): 84,3% im Mono- versus 85,3% im Triple-Therapiearm (Delta: -1,0% (95%-CI: -9,9%; +8,8%)
ITT (Intent To Treat, Therapiewechsel = Success): 93,5% im Mono- versus 95,1% im Triple-Therapiearm (Delta: -1,6% (95%-CI:-7,4%; +4,2%)
Die CD4-Zellzahl blieb während der Studie in beiden Therapiearmen stabil. Die meisten HIV-RNA-Anstiege waren transient, im Bereich von 50-200 Kopien/ml und zu Zeiten schlechter Adherence bzw. interkurrenten Infekten.
In der multivariaten Analyse war das Vorliegen einer Hepatitis-Co-Infektion ein signifikanter Prädiktor für einen bestätigten HIV-RNA-Anstieg (p<0,01). Bei Baseline waren im DRV/r-Monotherapiearm mehr Patienten anti-HCV-positiv als im Triple-Therapiearm (17% versus 9%).
Bei 35/61 (57%) der Patienten mit mindestens einer HIV-RNA-Bestimmung >50 Kopien/ml wurden Resistenzbestimmungen durchgeführt (22 Patienten mit Mono- und 13 Patienten mit Triple-Therapie). Klinisch relevante Resistenzen wurden keine gefunden: je 1 Patient pro Therapiearm mit einer bzw. zwei genotypischen Proteasehemmer-Resistenz. Beide HI-Viren blieben jedoch phänotypisch gegenüber DRV/r sensibel.
Conclusion:
Die von Janssen-Cilag gesponserte Studie zeigte für Patienten ohne virologisches Versagen in der Vorgeschichte und mit unter HAART seit >24 Wochen vollständig supprimierter Virämie (HIV-RNA <50 Kopien/ml), dass die Umstellung auf eine 1x tägliche Darunavir/Ritonavir (DRV/r)-Monotherapie einer DRV/r-basierten Triple-Therapie in der Wirksamkeit nicht unterlegen ist.
Diskussion:
Es besteht die Sorge, dass die ZNS-Penetration von Proteasehemmern nicht ausreicht, um die HIV-Replikation in diesem Kompartiment zu unterbinden. Zwar zeigen frühere Untersuchungen, dass Darunavir im ZNS Spiegel über der EC50 erreicht (Yilmaz, AIDS Res Hum Retrovir 2009) und in der vorliegenden MONET-Studie traten neurologische (16%) und psychiatrische Nebenwirkungen (9%) im Mono- und Triple-Therapiearm gleich häufig auf. Im Gegensatz zur MOST-Studie (LPV/r-Monotherapie versus Tripeltherapie), welche wegen unerwartet vielen Therapieversagern im Monotherapiearm vorzeitig abgebrochen werden musste, wurden HIV-RNA-Bestimmungen im Liquor und neuropsychologische Tests in der MONET-Studie jedoch nicht durchgeführt.
