Influenza A Viren mit Resistenz auf Neuraminidasehemmer
Es besteht allgemein die Ansicht, dass Influenza-Viren gegen Neuraminidase-Hemmer, die seit wenigen Jahren zur Therapie eingesetzt werden, kaum Resistenzen entwickeln. Eine kürzlich publizierte Arbeit stellt dies nun in Frage: nach einer Therapie mit Oseltamivir schieden 18% der behandelten Kindern resistente Influenza A Viren aus.
Eine japanische Gruppe hat bei 50 Kindern, die an Influenza A erkranken waren und mit Oseltamivir behandelt wurden, die ausgeschiedenen Viren vor und während der Therapie isoliert (Lancet, 28.8.04). Die Isolate wurden sequenziert und bei den Viren von neun Kindern (18%) wurde unter Therapie eine neu aufgetretene Mutation im Gen der Neuraminidase gefunden. Die mutanten Isolate waren im Vergleich mit dem ursprünglichen Virus bis zu 100″000fach weniger empfindlich auf Oseltamivir. Die Kinder mit resistenten Viren hatten nicht einen weniger günstigen klinischen Verlauf. Die Studie war auch zu klein um feststellen zu können, ob Kinder mit resistenten Viren das Virus länger ausschieden. Wir wissen auch nicht, ob die mutanten Viren ihre Resistenz mit einem Verlust an Fitness bezahlen müssen, wie dies in Tierexperimenten beobachtet wurde. Das Ausmass der Resistenzentwicklung unter Therapie übersteigt jedoch die bisherigen Erwartungen deutlich.
Eine genauere Analyse zeigt, dass vor allem kleine Kinder, die möglicherweise ihre erste Influenza durchgemacht haben, von der Resistenzentwicklung betroffen waren. Je kleiner Kinder sind, desto weniger verfügen sie über eine vorbestehende Immunität gegen Grippeviren. Entsprechend länger ist auch die Dauer der Virusausscheidung, auch unter Therapie. Dieser Umstand begünstigt sicher die Resistenzentwicklung.
Die Resistenzentwicklung scheint gegen Oseltamivir häufiger aufzutreten, als gegen Zanamivir. Die aufgetretenen Mutationen verhindern die Bildung einer Tasche in der Neuraminidase, die die grosse Seitenkette von Oseltamivir aufnehmen kann. Diese Substanz kann dann nur noch viel schlechter an der aktiven Stelle der Neuraminidase binden und verliert seine Wirksamkeit. Zanamivir ist davon nicht betroffen.
