27. Oktober 2020

Covid: Erhöhte Ansteckungsrate wegen Virusmutation?

Erreger, ob Viren oder Bakterien, haben wie alle Lebewesen das Ziel, ihre Population zu erhalten. Dazu müssen sie ihre Vermehrung und Weiterverbreitung gewährleisten. Seinen eigenen Wirt zu töten, liegt nicht im Interesse des Erregers, weil er damit seinen eigenen Fortbestand gefährdet. Wie kann jedoch ein Virus seine Infektiosität erhöhen, ohne dabei seinem Wirt noch mehr Schaden hinzu zu fügen?

In den letzten zwei Wochen beobachteten wir einen rasanten Anstieg der COVID-19 Fallzahlen.  Zwar hatte sich dieses Szenario mit einem steten Wachstum schon früher angekündigt, das rasante Wachstum der Fallzahlen in den letzten zwei Wochen hat jedoch sowohl Politiker wie auch Wissenschaftler gleichermassen überrascht. Mögliche Superspreader-Events oder der lasche Umgang der jüngeren Bevölkerung mit den Hygienemassnahmen, wurden als Ursachen genannt.

Vielleicht lag es aber auch am Virus selber?
Ein gestern erschienener Nature Artikel  von Plante et al  (link) könnte eine gewisse Erklärung liefern. Coronaviren haben ein grosses Genom und Mechanismen, Fehler im Genom, sprich Mutationen, wieder korrigieren zu können. Obschon dementsprechend wenige Sequenzvariationen auftauchen, spielen Mutationen in Genen, welche für das sogenannte Spike Protein kodieren, eine Rolle für die Verhaltensänderung dieser Viren.

Seit Mai 2020 konnten in 28‘000 Gensequenzen von SARS-CoV-2 Mutanten eine Mutation einer Aminosäure in der Sequenz beobachtet werden, die sogenannte D614G Mutation.  Diese Substitution wurde vor März 2020 selten beobachtet, mit dem Fortschreiten der Pandemie jedoch immer häufiger gefunden.  Zusätzlich fand sich bei mit dieser Mutation infizierten Personen im Nasenrachenraum eine höhere Viruskonzentration.

Plante et al veränderten im Labor SARS-CoV-2 Viren so, dass sie diese Mutation hatten. Nun studierten die Autoren das Verhalten dieser mutierten Viren im Vergleich zur nicht mutierten Variante («wildtyp») sowohl in der Zellkultur als auch in menschlichen Lungengeweben und im Tiermodell.

Mutation verändert die Vermehrung
Das Virus mit der D614G-Mutation zeigte in der Zellkultur ein schnelleres Wachstum, die Viruskonzentration war höher nach 12 Stunden. Das gleiche Verhalten zeigten diese Viren auch in den Lungenzellkulturen.  Die Autoren konnten auch nachweisen, dass die Viren, welche von der Zelle an die Umgebung abgegeben wurden, eine höhere Infektiosität aufwiesen.  Dies kann als Hinweis auf ein erhöhtes Ansteckungspotential des mutierten Virus gedeutet werden.

Bestätigung im Tiermodell
Diese Befunde wurden dann in einem Tiermodell bei Hamstern weiter überprüft. Die Hamster wurden mit einer exakt gleichen Menge von Viren entweder mit dem Wildtyp oder der Mutante über die Nase infiziert. Anschliessend wurde die Viruskonzentration in den oberen Atemwegen und in der Lunge gemessen. Bei Hamstern, die mit dem mutierten Virus infiziert wurden, zeigte sich insbesondere in den oberen Atemwegen eine erhöhte Konzentration. Auch wenn die Konzentrations-Unterschiede zwischen Wildtyp und Mutante nicht signifikant waren, sie verstärkten sich über die ersten vier Tage der Infektion. In einem sog. „Competition Assay“ konnten die Forscher zudem nachweisen, dass die Mutanten gegenüber dem Wiltyp einen eindeutigen Fitnessvorteil hatten. Das heisst, ihre Vermehrungsfähigkeit in den oberen Atemwegen war verbessert. Diese Beobachtung konnten die Autoren auch in einem humanen Luftweggewebs-Modell bestätigen. Basierend auf ihren Beobachtungen im Zellkulturmodell vermuten sie, dass auch eine kleine Menge des mutierten Virus aufgrund der besseren Vermehrungseigenschaften im Organismus rasch das ursprüngliche Wildtyp-Virus verdrängen kann.

Fitnessvorteil des mutierten Virus
Zusammengefasst konnten die Forscher aufzeigen, dass die D614G Spike Mutation zu einer erhöhten Virusvermehrung in den oberen Atemwegen führt.  Die verbesserte Fähigkeit dieser Viren, sich zu vermehren („Fitness“) korrelierte mit einer erhöhten Infektiosität und Stabilität des mutierten Virus.  Die höheren Virusmengen in den oberen Atemwegen von COVID-19 Patienten und infizierten Hamster suggerieren eine Rolle dieser Mutation in der vermehrten viralen Übertragung.

Die mutierten Viren zeigen verglichen mit dem Wildtyp im oberen Atemwegstrakt eine erhöhte Vermehrung. Doch interessanterweise fehlt dieser Unterschied zwischen den zwei Virustypen bei der Vermehrung in der Lunge (Hamster). Möglich, dass diese Mutation des Virus keine rasche Virusvermehrung in den Lungen unterstützt.  Präliminäre Beobachtungen von Colson et al in Marseille ( Colson, 2020) lassen zudem vermuten, dass mutierte Viren zu tendentiell „milderen“ Erkrankungen mit tieferer Mortalitätsrate führen könnten.

Im aktuellen Hamstermodell konnte dies erneut gezeigt werden: die Virus-Mutanten entwickelten höhere infektiöse Konzentration in der Nase und der Luftröhre, aber nicht gleichzeitig in den Lungen. Allerdings fand sich im Hamstermodell trotz Unterschiede bei der Virusvermehrung kein signifikanter Unterschied im Krankheitsbild hervorgerufen durch das unveränderte oder das mutierte Virus.

Zeitgleich konnte die obige Beobachtung auch von einem anderen Forscherteam um Volker Thiel und Martin Beer (Zhou et al) gemacht werden. Deren D614G Mutanten isogenen SARS-CoV-2 Varianten zeigten eine erhöhte Bindung an humanen ACE2 Rezeptoren, erhöhte Replikation (Vermehrung) in menschlichen bronchialen und nasalen Atemwegszellkulturen und deutlich erhöhte Übertragungsraten im Tiermodell.

Keine neue Beobachtung
Ähnliche Beobachtungen wurden schon im Sommer von anderen Autoren gemacht (Colson, 2020, und Levasseur 2020 ). Auch sie haben beobachtet, dass sich das Virusgenom im Sommer gegenüber dem Frühling deutlich verändert hat. Die aktuelle Publikation ist allerdings umfassender, weil sie den möglichen Mechanismus einer erhöhten Infektiosität auch im Zell- und Tiermodell bestätigt. Doch insgesamt passen die Beobachtungen zur epidemiologischen Veränderung: Das Virus scheint sich anzupassen, wird besser übertragbar ohne dass es unkontrolliert mehr Lungenschäden anrichten würde.

Viren agieren im eigenen Interesse
Es ist somit durchaus möglich, dass das Virus sich verändert, um die höchstmögliche Verbreitung zu gewährleisten, ohne durch seine erhöhte Vermehrung dem Wirt zusätzlichen Schaden zuzufügen. Natürlich ist dies nicht eine «Absicht» des Virus. Es sind vielmehr Selektionsmechanismen in der Wirtszelle, welche solche Veränderungen bewirken. Sollte sich die Natur aber weiter in diesem Sinne entwickeln, dann könnte das bedeuten, dass sich das Virus viel rascher ausbreitet doch die Schäden, gemessen an der massiv gesteigerten Fallzahl nicht in der gleichen Art ansteigen werden. Die nächsten Wochen werden zeigen, wie gut dem Virus diese Veränderung gelingt. Wir wollen zuversichtlich bleiben, dass sich die Natur an diesen Plan hält.

Foto von Pixabay


PD Dr. med. Baharak Babouee Flury Baharak

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