23. Juli 2020

Angeborene Immunität gegen Coronavirus: Möglicher Ansatz für Therapie

Die Suche nach antiviralen Wirkstoffen gegen den Erreger der Covid-19 Erkrankung, das SARS-CoV-2, ist eine wichtige Aufgabe zahlreicher Forschergruppen. Virologen aus München und Ulm haben einen wichtigen Schritt zum Verständnis der viralen Infektions-Strategien beigetragen, der möglicherweise zu einem therapeutischen Ansatz führen könnte (Thomas et al, Science, 17.7.20). Die Autoren haben den Mechanismus studiert, mit dem sich das Virus gegen die angeborene Immunantwort wehrt.

Angeborene Immunantwort – die erste Abwehr
Im Zusammenhang mit Covid-19 wird oft über Antikörper und die Zelluläre Immunantwort gesprochen. Dabei handelt es sich um die „erworbene“ Immunantwort, welche höhere Lebewesen erst im Rahmen der Entwicklung aufgebaut haben („adaptatives  Immunsystem“). Ein viel älteres Immunsystem ist das angeborene oder unspezifische Immunsystem. Im Gegensatz zum „erworbenen“, neuen System, das sich erst im Verlaufe des Lebens aufbauen muss,  sind alle Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems schon bei der Geburt vorhanden. Das System hat zahlreiche Systeme, welche fremde Eiweisse und Erreger, aufgrund typischer „patterns“ erkennen und eliminieren. Dazu gehört auch ein Pattern „RNA-Virus“. Die Zelle erkennt ein „RNA-Virus-pattern“, respektive einen typischen Teil der viralen RNA-Erbsubstanz, über den Rezeptor RIG-1. Sobald die Zelle das RNA-Virus erkannt hat, stimuliert das RIG-1 System zahlreiche Abwehrmechanismen, unter anderem auch Interferon, welche zum Untergang der  infizierten Zelle führen und somit die Ausbreitung im Körper verhindern.

Damit nun ein Virus überhaupt eine leise Chance bekommt, eine Infektion auszulösen, muss es primär dieses sehr gut fundierte, stark ausgebaute Immunsystem austricksen. Dazu verwenden Viren unterschiedliche Mechanismen. Wenn es jedoch gelingt, diese Virus-spezifischen Tricks zu überlisten, dann könnte dies eine Basis für eine Therapie sein.

Nsp-1 – Die Waffe der Coronaviren
Coronaviren haben zur Überlistung der angeborenen Immunantwort ein eigenes Protein entwickelt, Nsp1 (non-structural-protein-1). Wenn die Körperzelle Interferon oder andere Abwehrstoffe bilden will, muss sie zunächst gewisse Gene ankurbeln, welche grössere Mengen von mRNA produzieren. mRNA kann man als zelluläre Vorlage für die Produktion eines Eiweisses (z.B. Interferon) verstehen. Mit dieser Vorlage können die Ribosomen dem „Befehl“ vom aktivierten Gen folgend, das entsprechende Eiweiss bilden. Nun haben Coronaviren (auch die bereits bekannten) eine Strategie entwickelt, mit der Sie nicht direkt RIG-1 oder das Ankurbeln der Gene zur Vorbereitung der Immunantwort (mRNA-Produktion) hemmen. Die Coronaviren verhindern, dass die neu gebildete mRNA von den Ribosomen gelesen werden können.
Die Deutschen Autoren haben nun gezeigt, dass diese für andere Coronaviren teilweise bekannten Aspekte auch für SARS-CoV-2 gelten. Sie haben auch gezeigt, dass diese Eigenschaft des Nsp-1 nur durch zwei einfache Mutationen verloren geht. Offenbar muss dieses Nsp-1-Protein sehr gut erhalten bleiben um zu funktionieren. Das  macht es dann auch zum idealen Ziel einer antiviralen Abwehrstrategie. Denn wenn wir eine Abwehr gegen ein Virus aufbauen wollen, dann ist es wichtig, dass sich das Virus nicht mit einer einfachen Mutation dagegen wehren kann. Die Autoren haben nun eine sehr klare Molekülstruktur beschrieben, welche zwingend für eine Infektion vorhanden sein muss.

Eine Schwalbe macht noch keinen Sommer
Mit der Beschreibung eines möglichen therapeutischen Ansatzes hat man noch lange keine Therapie. Aber der Ansatz ist interessant. Und ein Schimmer am Horizont. Und er könnte auch für ganz viel andere Coronaviren (SARS, MERS, etc.) wirken, denn die aktive Struktur am Nsp-1 scheint bei allen Coronaviren sehr gut erhalten zu sein. Sicher braucht es jetzt noch einige Zeit, um kleine Moleküle zu finden, welche als mögliche Medikamente gegen Coronaviren entwickelt werden könnten. Aber auch bei HIV oder Hepatitis C war es letztendlich die Beschreibung der Molekülstruktur von viralen Proteinen, welche am Anfang einer erfolgreichen Entwicklung standen.

Foto von flöschen


Prof. Dr. med. Pietro Vernazza