Ein weiterer Schritt zur Interferon-freien Hepatitis C Therapie

Bisher galt Interferon als wichtigster Baustein jeder Hepatitis C Therapie. Galt. Denn die neuen HCV Medikamente läuten eine ganz neue Aera der HCV-Behandlung ein. Viele Patienten dürfen aufatmen. Soeben wurde eine neue Kombinationstherapie publiziert.

Neue Substanzen am Horizont
Der Artikel im NEJM von Sulkovsky et al. lässt in der Tat grosse Hoffnungen aufkommen. Vielliecht gehören die bisherigen Therapien mit PegInterferon, Ribavirin und bei Genotyp 1 seit zwei Jahren auch Boceprevir oder Telaprevir bald in die Vergangenheit. Viele Patienten werden das zu schätzen wissen, die eine Therapie bisher wegen Nebenwirkungen abbrechen mussten oder aus Angst vor den schweren Nebenwirkungen noch gar keine Therapie versucht haben.

Wir haben bereits von den neuen Entwicklungen mit dem Nukleosid-Analogon Sofosbuvir  und auch schon über Kombinationstherapien mit Simeprevir, einem Proteaseinhibitor berichtet. Nun kommt mit Daclatasvir eine neue Substanzklasse dazu, welche ein spezifisches Protein des HCV, das NS5A hemmt.

Eine Interferonfreie Therapie auf dem Prüfstand
In der neuen Studie wurde nun die Kombination von Sofosbuvir mit Daclatasvir an 211 Patienten (Genotyp 1, 2 oder 3) untersucht. Das ganze ist eigentlich noch eine Phase II Studie, denn die neue Behandlung wurde nicht – wie das für eine reguläre Phase III Studie üblich wäre, mit dem Standard (PegInterferon + Ribavirin) verglichen. Es ist klar: Aufgrund der guten Vorresultate wollten die Autoren möglichst rasch viele Patienten motivieren, an der Studie mitzumachen. Aus früheren Studien war die gute Wirkung belegt von folgenden Kombinationen:

• Daclatasvir + Interferon + Ribavirin
• Sofosbuvir + Ribavirin (auch Interferonfrei)

Dies hat die Studiengruppe veranlasst, eine Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin aber Interferonfrei zu testen. Also kein eigentlicher Vergleich mit einem Standard.
Das ganze war insofern noch etwas komplexer, als dass zunächst nur zuvor unbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, doch später – nach offensichtlichem Erfolg – die Studie erweitert wurde für vorbehandelte Patienten mit Therapieversagen.

Hervorragende Resultate
Es ist fast wie beim Penicillin. Als man die ersten Pneumonien oder Syphilis Patienten mit Penicillin behandelt hatte, brauchte man keine Studien. Wenn einfach alle Patienten von einer oft tödlich verlaufenden Krankheit geheilt werden, dann hat man es offensichtlich mit einer wirksamen Therapie zu tun. So auch hier:

Wirksam für alle Patientengruppen
Insgesamt wurden 211 Patienten in der Studie behandelt. Davon 44 mit Genotyp 2 und 3, 167 mit Genotyp 1, davon sind 41 bereits mit Telaprevir oder Boceprevir ohne Erfolg behandelt worden. Die Patienten waren zwischen 18 und 70 Jahre alt und wiesen keine Leberzirrhose oder anderere Lebererkrankungen (z.B. Hepatitis B) auf und waren HIV negativ.

Folgende Therapieschemen wurden angewandt bei Patienten mit Genotyp 2 und 3:

• Lead-in ohne RBV
  • Sofosbuvir 400mg/d für 1 Woche, danach
  • Sofosbuvir 400mg/d + Daclatasvir 60mg/d für 23 Wochen
• Kombination ohne RBV
  • Daclatasvir 60mg + Sofosbuvir 400mg für 24 Wochen
• Trippelkombinatoin mit RBV
  • Daclatasvir 60mg + Sofosbuvir 400mg 24 Wochen, plus
  • Ribavirin 800mg/d (2×400) für 24 Wochen

Für Patienten mit Genotyp 1 ohne vorangegangene Therapie war die Therapie kürzer:

• Daclatasvir + Sofosbuvir für 12 Wochen, oder
• Daclatasvir + Sofosbuvir + Ribavirin (1000-1200mg) für 12 Wochen

Für Patienten mit vorgängigem Therapieversagen einer PegInterferon-Therapie mit Boceprevir oder Telaprevir (Genotyp 1) wurden dieselben Dosen verabreicht, aber 24 Wochen behandelt. Als Kriterium für eine erfolgreiche Therapie galt die anhaltende Unterdrückung der HCV Viruslast 12 Wochen nach Absetzen der Therapie (SVR, sustained virologic response).

Bahnbrechende Resultate
Wie angedeutet, die Resultate waren phänomenal. Wie aus vorgehenden Studien zu vermuten war, waren die Resultate am besten für Patienten mit Genotyp 1: 

• Keine Vorbehandlung: SVR: 98%
• Früheres Therapieversagen: SVR: 100% (allerdings keine Leberzirrhose!)
• Zusätzlich Ribavirin: SVR: 95% (einige nicht mehr zur Kontrolle erschienen)

Die Resultate für dei Patienten mit Genotyp 2 und 3 zeigten immer noch einen recht guten Erfolg. Die Behandlungsgruppen waren z.T. klein, doch die SVR-Resultate waren in Grössenordngung von 89-91% und  tendenziell nach 24 Wochen noch etwas besser (93%). Interessanterweise schien bei allen Genotypen der Zusatz von Ribavirin keinen Einfluss zu haben.

Gute Verträglichkeit
Die neuen Medikamente waren allgemein recht gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Uebelkeit.

Kommentar
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass mit der Kombination von Daclatasvir und Sofosbuvir bei zuvor unbehandelten Patienten aber auch bei Patienten nach Therapieversagen eine sehr gute Heilungschange besteht. Bei welchen Patienten eine zusätzliche Kombination mit Ribavirin erfolgen soll bleibt im Moment noch offen. Mit dieser Kombinationstherapie steht in Zukunft voraussichtlich eine weitere Interferon-freie HCV Therapie zur Verfügung. Ob und wann diese beiden Medikamente in der Schweiz zugelassen werden ist noch nicht klar. Sofosbuvir ist bereits in den USA und der EU zugelassen, aber noch nicht in der Schweiz.