Neue Erkenntnisse zu alten und neuen Medikamenten

Tenofovir-Prodrug Alafenamide: Weniger Nebenwirkungen zu erwarten
Tenofovir Alafenamide (TAF) ist eine neue Prodrug, welche im Gegensatz zu Tenofovir Disoproxil Fumarat (TDF) erst intrazellulär und nicht bereits im Plasma in Tenofovir (TFV) umgewandelt wird. Dadurch ist der Plasmaspiegel tiefer und der intrazelluläre TFV-Spiegel höher als bei TDF. Die intrazelluläre Umwandlung in TFV passiert über Cathepsin A, welche in Lymphozyten reichlich vorhanden ist, weshalb der intrazelluläre Spiegel in den Lymphozyten hoch ist. Dies erlaubt eine deutlich tiefere Dosierung des TAF. Die neue Substanz wurde in einer Phase-2-Studie untersucht (Zolopa et al, Abstr 99LB). Verglichen wurde eine Dosierung mit 25mg TAF vs. 300mg TDF. Die PK-Daten bestätigen die theoretische Vermutung: TAF erreicht in dieser Dosierung nur noch 10% der Plasmaspiegel bei um das 5-fach höherem intrazellulärem Spiegel. Die Interim-Analyse nach 24 Wochen zeigte keinen Unterschied in der Wirksamkeit, jedoch einen signifikanten Unterschied bezüglich Nephrotoxizität. Unter TDF (vgl. mit TAF) sank die GFR signifikant ab (-7ml/’) und auch der Effekt (Unterschied 1.7%) auf die Knochenmineralisierung (DEXA) als Folge der Tubulusschädigung war unter TAF nicht nachzuweisen.

Neue Integrasehemmer
TAF und MK14139 wurden bereits oben besprochen. Weitere neue Präparate, welche bereits in Phase-3-Studien getestet werden, sind Dolutegravir und Cenicriviroc. Dolutegravir (DTG) ist ein „once daily“ verabreichter, nicht geboosteter Integrase-Inhibitor, der in vitro auch wirksam ist bei RAL- und EVG-resistenten Viren.

Die nebenstehende Abbildung aus dem SINGLE-Trial zeigt die überlegene Wirksamkeit des Integrase-Hemmers Dolutegravir, kombiniert mit ABC/3TC im Vergleich zu Atripla.
Für den ebenfalls einmal täglich einzunehmenden Integrasehemmer Elvitegravir wurden jetzt auch 96-Woche-Daten mit sehr guter Wirksamkeit vorgestellt (Abstr 553). Allerdings muss dieser Int-Hemmer noch mit einem Booster (Cobistat) verabreicht werden.

In diesem Zusammenhang sind auch die Daten zur Kompartment-Penetration von Dolutegravir interessant (Genitaltrakt: Abstr 531; ZNS: Abstr 178LB). In beide Kompartimente scheint die Substanz gut zu penetrieren und auch zu wirken. Bzgl der Formulierung ist ein Kombinationspräparat mit DTG/ABC/3TC geplant.
Daten aus der VIKING1 Studie zeigen zudem bei Viren mit genotypischer RAL-Resistenz ein besseres Therapieansprechen auf eine 2x tägliche Gabe mit einer Virämie <50 nach 24 Wochen von 75% der Patienten (bid) vs 41% (qd).