TMC-435: Ein neuer Stern im HCV-Land?
Dieses Jahr ist ein grosses Jahr für die neuen HCV Medikamente. Protease-Hemmer, welche die HCV eigene Protease spezifisch hemmen, haben den Weg in den klinischen Alltag gefunden. Viele neue Substanzen stehen vor der Tür. Tibotec (Janssen) bringt einen neuen Protease-Hemmer, der Grosses verspricht.
Am ICAAC wurde von Fried et al, (Abstract H3-815a) ein Poster mit einer Interim-Analyse (Woche 24) des neuen Protease-Hemmers TMC-435 vorgestellt. Der Proteasehemmer vereint wirklich einige Eigenschaften, die wir von einem HCV-Medikament erwarten: Einmal tägliche Einnahme, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, kein Boosting notwendig und – das dürfte am meisten verblüffen – Wirksamkeit gegen alle HCV Genotypen.
Intelligentes Studiendesign
Tibotec hat die Entwicklung mit einem interessanten Design der Phase 2 Sudien vorangetrieben: Man hat versucht, gleich sehr viele Fragen präliminär zu klären: Als Dosisfindungsstudie wurden zwei Dosierungen (75/150mg) eingesetzt. Eine Studie (PILLAR) für zuvor unbehandelte und die andere (ASPIRE) für Vorbehandelte (mit etwas höherer Dosis: 100mg/150mg). Aber auch verschiedene Behandlungszeiten wurden verglichen (12 vs. 24 Wo in PILLAR, 12/24/48 Wo in ASPIRE). Und in jeder Gruppe 60-80 Patienten ergibt dann schon eine recht grosse Phase-2 Erfahrung. Und um mit dem sich entwickelnden Markt vergleichbar zu sein, hat Tibotec in dieser Studie nur Patienten mit Genotyp 1
eingeschlossen. Selbstverständlich werden alle Behandlungen auf einem PEG-Interferon/Ribavirin-Hintergrund durchgeführt und die Behandlungsdauer mit Interferon bleibt unverändert.
Interim-Analyse
Am ICAAC wurde die Interim-Analyse beider Studien nach 24 Wochen gezeigt. Das heisst, dass alle Patienten noch unter einer PEG/RIBA Beh
andlung waren. Das erklärt auch die doch relativ hohe Suppressionsrate im Placebo-Arm der PILLAR-Studie (Unbehandelte, s. Abb. klick-Vergrösserung). Eine Suppressionsrate von 82% unter Therapie ist für eine Standardbehandlung mit PEG-Interferon und Ribavirin bei Genotyp 1 schon beachtlich. Wir dürfen gespannt sein, wie die Behandlungsresultate aussehen, wenn die Therapie dann abgesetzt wird. Doch beeindruckend sind die guten Resultate (s. Abb.rechts) mit dem Protease-Hemmer, unabhängig von Dosis und Behandlungsdauer.
In der ASPIRE Studie (Vorbehandelt) wurde unterschieden nach der Art des früheren Therapieversagens:
- Relapse: also Patienten mit guter Virussuppression unter Therapie aber Anstieg der Viruslast nach Therapie,
- partial responders (unvollständige Suppression der HCV-RNA) und
- Non-Responders (kein Effekt auf HCV-RNA).
Erwartungsgemäss hatte die letzte Gruppe im Placebo-Arm ebenfalls schlechte Resultate nach 24 Wochen (ca 40%) und bei den Relapsern (oberster Teil der Abb. links) war die Suppressionsrate wie bei der PILLAR Studie. Auch hier interessant erstens die gute Verträglichkeit über alle Dosierungen und eine hervorragende Wirksamkeit der Behandlung in allen vier Therapie-Armen, insbesondere ohne wesentlichen Dosiseffekt.
Tibotec hat aufgrund dieser Daten bereits die Phase 3 Studien geplant: In QUEST 1&2 werden zuvor Unbehandelte und in PROMISE Vorbehandelte eingeschlossen. Die tägliche Dosis wird aufgrund der guten Verträglichkeit 150mg während 12 Wochen betragen.
Das Poster ist auch als PDF hier abrufbar.
