HIV-Integrasehemmer: Eine zweite Generation steigt ins Rennen

Der Integrasehemmer Raltegravir besticht durch seine gute Wirksamkeit und nach bisherigem Wissen auch durch gute Verträglichkeit. Kein Wunder, dass andere Firmen mit neuen Integrasehemmern ins Feld vorstossen wollen. In Wien wurde der 2. Generation Integrasehemmer von GSK, S/GSK1349572, kurz 572, von Joe Eron vorgestellt.

Der neue Integrasehemmer 572 musste gleich eine grosse Hürde überwinden: In einer Phase 2b Studie wurde er während 24 Wochen bei Patienten mit vorbestehender Raltegravir-Resistenz untersucht. Als hartnäckige Mutation gilt die Q148H/K/R-Mutation kombiniert mit einer weiteren sekundären Mutation. Es wurden 15 solche Patienten aber auch 15 Patienten mit anderen Mutationen eingeschlossen. Wie üblich bei einer Phase 2 Studie wurde die ersten 10 Tage nur mit dem Integrase-Hemmer als Monotherapie behandelt, anschliessend wurde eine optimierte Backgroundtherapie dazugefügt.

Monotherapie-Daten attraktiv!
Vorgestellt wurden nur die Ergebnisse nach 10 Tagen Monotherapie (50mg 572 qd): Insgesamt hatten 78% der Patienten nach 10 Tagen Monotherapie eine Viruslast unter 2.6 log₁₀ erreicht (<400 k/ml). Bei einer medianen Viruslast von 4.5 log vor Therapiebeginn entspricht dies doch fast einem Abfall auf 1% des Vorwertes oder 1.9 log₁₀ k/ml. Das ist auch für für zuvor unbehandelte Patienten ein sehr guter Abfall, für diese schwierige Voraussetzung einer hohen Raltegravir-Resistenz (im Durchschnitt 160-fach erhöhte Hemmkonzentration des resistenten Virus für Raltegravir). Tatsächlich hatten alle Patienten, welche keine Q148-Mutation kombiniert mit L74, E138 oder G140 hatten (n=18) eine vollständige Suppression der Viruskonzentration unter 400 Kopien. Wir dürfen auf die Woche 24 Resultate dieser Phase 2b Studie gespannt sein. Bei den Patienten mit der hartnäckigen Resistenz fand sich nur in 3 von 9 ein gutes Ansprechen. Nach dieser Erfahrung wurden weitere Patienten mit diesen ungüsntigen Resistenzen für weitere Studien ausgeschlossen.

Bisher wenig Resistenzentstehung
In der beiliegenden Abbildung wird auch deutlich, dass man anhand der genotypischen Resistenzsituation vor Therapie (x-Achse) das virologische Ansprechen (Y-Achse) meist voraussagen lässt. Günstig ist auch, dass während den 10 Tagen Monotherapie keine für Raltegravir typischen Resistenzen aufgetreten sind. Von 18 Isolaten zeigte sich bei 17 keine Veränderung der Resistenzlage gegenüber 572 nach 10 Tagen Monotherapie. Bei einem Patienten fand sich ein Anstieg der Virushemmkonzentration um einen Faktor 6, was recht günstig ist. Weitere Resistenzdaten wurden im Abstract TuPE0130 vorgestellt. Für eine Abschätzung der Nebenwirkungsrate ist es noch zu früh, doch schien sich kein wirklich häufiges Nebenwirkungsproblem abzueichnen.