ECHO und Thrive – die Zwillinge mit dem unmöglichen Namen

Exakt vor zwei Jahren haben wir aus Mexiko mit Begeisterung die Resultate der 96 Wochen Phase II Dosisfindungsstudie mit TMC-278 vorgestellt (s. Bericht). Die Firma hatte sich aufgrund der ausgezeichneten Daten dazu entschlossen, die Entwicklung mit der tiefsten Dosierung (25mg, qd) weiterzuverfolgen.

In Wien wurden nun die ersten Woche 48 Daten der beiden parallel durchgeführten Phase III Studien vorgestellt. Nach bekanntem Muster wurden gleichzeitig zwei Studien in unterschiedlichen Weltregionen durchgeführt, beide mit exakt demselben Protokoll. Speziell an dieser Studie ist, dass das Protokoll auch a priori eine gemeinsame Auswertung der beiden Studien vorsieht. Dieses Vorgehen hat den Vorteil, dass jede Studie für sich alleine dieselben primären Endpunkte analysiert, dass man aber – durch die Grössere Fallzahl – auch „Subanalysen“ als primäre Analyse aus dem Kombinierten Datenset durchführen kann. In der Kombinierten Form konnte so eine differenzierte Analyse der Patienten mit hoher, respektive tiefer (<5.0 log₁₀) Viruslast durchgeführt werden. Die Daten wurden von Cal Cohen präsentiert.

Verglichen wurde TMC278 (Rilpivirine) mit dem bisherigen Standard Efavirenz, der bezüglich Wirksamkeit, nicht aber Verträglichkeit, wohl als bester Behandlungsstart gilt. Besonders attraktiv war die Tatsache, dass NRTI-Kombination (Kivexa, Combivir oder Truvada) durch die Behandler selbst gewählt, in jedem Fall aber von der Studie bezahlt wurde. Nur gut 10% wurden mit Kivexa, 30% mit Combivir behandelt.

Man kann die Resultate einfach zusammenfassen: Nach einem Jahr zeigten die beiden Therapien keinen signifikanten Unterschied. In der ITT-TLOVR Analyse (time to loss of viral failure, intention to treat) fand sich kein Unterschied zwischen den beiden Substanzen. Das heisst, in beiden Behandlungsarmen hatten über 80% der Behandelten nach 48 Wochen eine supprimierte Viruslast (84% TMC278, 82% EFV). Das ist so gut, wie die Resultate in randomisierten Studien sein können. Weder in den beiden einzelnen Studien wie auch in der Kombination der beiden war TMC278 dem Standard unterlegen (non-inferiority).

Doch, das ganze ist komplizierter als es ausschaut: In einer ITT-TLOVR-Analyse wird erfasst, wie viele Patienten nach 48 Wochen noch erfolgreich unter der Therapie sind. Bei den 16-18% „Versagern“ hat es solche, welche die Therapie abgebrochen haben, wegen Nebenwirkkungen oder anderen Gründen, aber auch solche mit virologischem Versagen. Dies wird in der nebenstehende Tabelle dargestellt: Hier zeigt sich, dass in der Efavirenz-Gruppe mehr Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen abgebrochen haben, im TMC278-Arm aber mehr Patienten ein virologisches Versagen zeigten.

Dieser Unterschied in der virologischen Wirksamkeit war jedoch immens! Im TMC-Arm waren es fast doppelt so viele (n=72) wie im EFV-Arm (n=39) mit virologischem Versagen. Dort wo es geprüft werden konnte, hatten 68% vs. 32% (EFV) Resistenzen gegen NRTI.

Die gepoolte Analyse nach Viruslast beim Eintritt (< oder > 10⁵ kop/ml) attestiert beiden Substanzen wieder eine identische Wirksamkeit, wobei bei hoher Viruslast die in der gepoolten einen

Was bedeutet dies nun für die Praxis: Soll ich ein Medikament einsetzen, welches besser verträglich oder eines das besser wirksam ist. Aus meiner Sicht ist die Antwort ganz klar: Beim Therapiebeginn würde ich immer mit dem potenteren Medikament beginnen (ein Argument auch für geboostete PI, da hier praktisch vorbestehende Resistenzprobleme nie vorkommen) und dann nach Erreichen einer guten Virussuppression auf eine besser verträgliche Kombination wechseln. Diese „Induction-Maintenance“ Strategie wurde bisher noch viel zu wenig beachtet. Vergleiche dazu auch unseren Kommentar zu Nevirapine XR.

Und wie kommt man auf diese unmöglichen Namen ECHO und THRIVE?
Wollen Sie es wirklich wissen? Es sind wirklich etwas gesuchte Akronyme: