Resistenzentwicklung während der ersten HIV-Therapie

Der Slogan "First chance is your best chance" hat schon seit Jahren auf die Wichtigkeit einer maximal wirksamen Ersttherapie hingewiesen. Bei der HIV-Therapie steht die Verhinderung einer Resistenzentwicklung im Zentrum. ein Review-Artikel im CID vergleicht den Einsatz von Proteasehemmern (PI) und Non-nukleosid-RT-Inhibitoren (NNRTI) als Ersttherapie.

Ausgangslage:
Seit Ära der HAART mit 3 antiretroviralen Substanzen aus mind. 2 verschiedenen Klassen hat sich die HIV-assozierte Mortalität deutlich verringert.Bekannterweise ist der heutige Standard 2 NRTI  plus ein NNRTI oder ein ritonavir geboosterter PI (rPI). Andere Regimen wie 3 NRTI oder ungeboosterte PI werden nicht mehr empfohlen. Das Auftreten von Resistenzen bei behandelten Patienten erhöht die Moratlität, wobei eine NNRTI-Resistenz das grösste Mortalitätsrisiko darstellt. Schätzungen zeigen, dass ca 10% der Patienten, welche eine HAART beginnen innerhalb von 2 Jahren eine genotypische Resistenz entwickeln, 30% der Patienten mit mindestens einer Major-Resistenz zeigen ein virales Versagen innerhalb von 6 Jahren unter HAART.

Diese Metaanalyse untersucht die Resistenzprofile bei Patienten mit virologischem Versagen einer first-line HAART, wobei die NNRTI basierten Therapien mit rPI verglichen werden. Das Ziel der Analyse ist es, genauere Daten zur Häufigkeit von genotypischer Resistenzentwicklung zu erhalten bei aktuellen First-line Therapien.

Die Metaanalyse untersuchte Artikel von 1997 bis Nov. 2007 die gewisse Standardkriterien erfüllten. Als virologisch erfolgreich wurde einee suppression der Viruslast <50 oder <400 Kopien/ml definiert.

Resultate:
Von 1782 Abstracts wurden 35 Studien mit insgesamt 7970 Patienten ausgewählt (4560 NNRTI; 3410 rPI). Die Ausgangs-CD4 Wert war bei NNRTI etwas höher (250 vs. 201/ul, p= 0.52) und die HIV-RNA Konzentration in beiden Gruppen vergleichbar (4.9 log).
Untersucht wurden so 30 verschiedene Behandlungsarme mit 16 Medikamentenkombinationen unter Abnahme einer genotypischen Resistenzprüfung nach ein und zwei jahren bei Therapieversagen. rPIs wurden vermehrt mit neueren NRTIs eingesetzt (TDF, ABC). 

Ein Therapieerfolg (HIV-RNA<50) stellte sich etwas häufiger ein bei Patienten unter einer NNRTI-Therapie (67-80%, je nach NRTI) als unter einer rPI-Therapie (65% – 67%). Ein virologisches Versagen trat bei 4.9% der Pat mit NNRTI und bei 5.3% der Pat mit PI auf (p=0.5). Die Analyse der Resistenzmutationen zeigt, dass von denjenigen Patienten, die ein virologisches Versagen hatten, diejenigen unter NNRTI deutlich häufiger eine Resistenzentwicklung zeigten.

Zusammenfassend dürfen wir festhalten, dass die NNRTI-basierte Therapie in den klinischen Studien allgmein häufiger zum Therapieerfolg führt, doch dass bei den Therapieversagern mehr Resistenzentwicklungen entstehen.

Diskussion:
Obwohl die Abwesenheit von PI-Mutationen durch die höhere genetische Barriere dieser Substanzen erklärt werden kann, erklärt dies jedoch nicht die Abwesenheit der Resistenzen gegenüber den NRTI. Die Autoren spekulieren, dass durch die Aktivität des PI, die NRTI-resistente Viruspopulation supprimiert wird.

Insgesamt kann unser Entscheid für eine Firstlinetherapie bei einem individuellen Pat natürlich nicht nur auf diesen Resistenzerfahrungen beruhen. Viel mehr bleiben weiterhin Faktoren wie Medikamenteninteraktionen, Verbareichungsart, Comorbiditäten und Preise wichtige Entscheidungsgrundlagen.

Quelle: Gupta et al, CID 2008:47