Antibiotika-assoziierte Colitis: Neue Therapie erster Wahl?
Als Standard zur Behandlung einer ersten Episode einer durch Clostridium difficile bedingten pseudomembranösen Colitis gilt Metronidazol. Anhand von 150 Patienten wurde doppelblind randomisiert bei milder und schwerer Colitis das Outcome unter Metronidazol gegenüber Vancomycin verglichen.
Clostridium difficile zeichnet für 15-25% der Antibiotka-induzierten Diarrhö verantwortlich. Inzidenz und Schweregrad scheinen zuzunehmen (s. Boggian, SMF, 2006). Ein Problem ist die hohe Rezidivrate nach Therapie.
In dieser prospektiven Studie wurden hospitalisierte Patienten eingeschlossen mit Diarrhö und dem endoskopischen oder Toxin-positiven Befund einer C. diff. assoziierten Colitis (CDAD). Gemäss einem Score-System wurde zwischen leichter (> 2 Punkte) und schwerer (>= 2 Punkte) Colitis unterschieden (je 1 Punkt für Alter>60, Temperatur >38.*°C, Albumin <25g/l, Blutbild mit Leuk >15G/l; 2 Punkte je für endoskopisch pseudomembranöse Colitis, Behandlung auf Intensivstation). Ausgeschlossen wurden Patienten mit abdominalen lebensbedrohlichen Komplikationen und Behandlung mittels der Studienmedikation innert 14 Tagen vor Studieneinschluss. Behandelt wurde während 10 Tagen mit 4x125mg liquidem Vanocmycin (mit Tablettenplacebo) vs. 4x250mg Metronidazol Tbl. (mit übel schmeckendem Flüssigplacebo). Als Heilung wurden sowohl das Sistieren der Symptomatik wie auch der negative Nachweis des Clostridium difficile Toxins (Bestimmung an Tagen 6, 10 und 21 im Falle der Diarrhö-Persistenz) gefordert. Zudem wurde die Relapse-Rate untersucht (pos. Nachweis von Clostridium diff. Toxin bei Diarrhö nach am Tag 21 nach initialer Heilung). Aus statistischer Sicht lag eine genügende Power vor.
Es fanden sich 90 Patienten mit milder und 82 mit schwerer CDAD, wobei aus diversen Gründen 22 Patienten die Studie nicht abschlossen. Unabhängig des Schweregrade erfuhren 85% der Metronidazol- und 97% der Vancomycin-Gruppe eine Heilung. In Abhängigkeit des Schweregrades fand sich kein signifikanter Unterschied beider Interventionsgruppen bei milder CDAD (90% Heilung in der Metronidazol-, 98% in der Vancomycin-Gruppe), jedoch bei schwerer CDAD: Dort wurden 76% der Metronidazol-Gruppe vs. 97% der Vancomycin-Gruppe geheilt (p=0.02). Bezüglich der Rezidiv-Rate fand sich unabhängig von der Interventionsgruppe kein signifikanter Unterschied. Die Autoren geben als möglichen Grund für das verminderte Ansprechen von Metronidazol bei schwerer CDAD die kritischere intestinale Durchblutung und damit die geringere Penetration von Metronidazol (vs. dem direkt intestinal wirkenden Vancomycin) an.
Sollen wir nun alle Patienten mit Vancomycin behandeln?
Die Studie hat noch einige Schönheitsfehler: Leider wurde nicht differenziert zwischen Ersterkrankung und Rezidiv. Auch die Differenzierung der milden von der schweren CDAD basiert nicht auf anerkannten Kriterien, allerdings war dies auch nicht die primäre Fragestellung. Ein Problem ist die Kombination von klinischer und mikrobiologischer Heilung. Aus Sicht des Patienten ist die klinische Heilung relevant. Möglich, dass Patienten mit mikrobiologischer Eradikation des Bakteriums weniger zu Rezidiven neigen, doch bezüglich Rezidivhäufigkeit fand sich kein Unterschied.
Selbst wenn nun die klinische Heilung in 12% häufiger unter Vancomycin aufgetreten wäre, so stellt sich die Frage des Nutzens. Wir müssten 8 Patienten mit Vancomycin statt Metronidazol behandeln um eine zusätzliche klinische Heilung zu erzielen. Doch ob das damit eingehandelte Risiko einer erhöhten Resistenzentwicklung (insb. Enterokokken) diesen Nutzen wett macht, ist schwierig zu beantworten und konnte in dieser Studie auch nicht untersucht werden.
Wir bleiben bei Metronidazol!
Wir sind der Ansicht, dass der Nutzen einer Vancomycin-Therapie den potentiellen Schaden nicht wettmacht und halten daher an der Wahl von Metronidazol als primäre Therapie fest. Allerdings erinnert uns die Studie daran, dass man insbesondere bei schweren Formen einer therapieresistenten CDAD einen Wechsel auf Vancomycin allenfalls schon früh erwägen sollte.
Quelle: F.A. Zar et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of clostridium difficil-associated diarrhea, statified by disease severity. CID 2007:45:302-7
Nachtrag: Ein letter to the editor von Bishara et al in der Ausgabe vom 15.12.07 kommt zum gleichen Schluss wie wir. Solange keine klaren Vergleichsstudien vorliegen, bleibt Metronidazol Therapie erster Wahl.
Weitere Literatur:
