Posaconazole or Fluconazole for Prophylaxis in Severe Graft-versus-Host Disease
Wie sinnvoll ist eine prophylaktische Therapie mit dem neuen Azol Posaconazol zur Vermeidung von invasiven Pilzinfekten bei hämato-onkologischen Risikopatienten?
Invasive Pilzinfekte sind eine gefürchtete Komplikation bei Patienten nach Stammzelltransplantation und sind zu einem grossen Teil verantwortlich für deren Morbidität und Mortalität. Die am häufigsten gefundenen Keime sind
- Candida albicans
- Candida glabrata
- Aspergillus fumigatus
Als Standard-Prophylaxe wird in vielen hämato-onkologischen Zentren deshalb Fluconazol eingesetzt, welches jedoch keine Wirkung gegenüber Schimmelpilzen aufweist. Das etwas breitere Itraconazol anderseits ist deutlich toxischer. Inbesondere invasive Aspergillen-Infektionen sind nicht einfach zu diagnostizieren, weshalb der Wunsch nach einem potenten und breiten Antimykotikum zur Prophylaxe nahe liegt.
Die Autoren der zitierten, sorgfältig durchgeführten, randomisierten und doppelblinden Multizenterstudie verglichen das bisher als Primärprophylaxe gebrauchte Fluconazol mit dem neuen Azol Posaconazol mit speziellem Augenmerk auf Nebenwirkungprofil und Sicherheit. Bei 600 Stammzell-transplantierten, immunsupprimierten Patienten mit Graft-versus-host-Erkrankung konnte Prosaconazol in gleichem Masse invasive Pilzinfektionen verhindern wie Fluconazol. Beide Medikamente zeigten in etwa das gleiche Nebenwirkungsprofil, insbesondere gastrointestinale Beschwerden bis hin zur Hepatotoxiziät. Nicht selten musste die angestrebte Prophylaxedauer von 112 Tagen aufgrund der Nebenwirkungen reduziert werden. In der Verhinderung invasiver Aspergillus-Infektionen zeigte sich Posaconazol, entsprechend seinem erweiterten Spektrum, potenter als Fluconazol (1% vs. 4%). Auch war die auf invasive Pilzinfekte zurückzuführende Mortalität geringer.
Die prophylaktische Gabe von Posaconazol erweist sich in dieser Studie im Vergleich zu Fluconazol gleich effizient und weist das etwa gleiche Nebenwirkungsprofil auf. Überlegen ist Posaconazol hinsichtlich invasiver Aspergillen-Infektionen, welche durch Fluconazol nicht abgedeckt werden.
Prophylaxe umstritten
Die Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei hämato-onkologischen Patienten ist umstritten und wird nicht in allen Zentren praktiziert. Einerseits werden Resistenzentwicklungen befürchtet, die besonders bei «break-through-
Infektionen» den Gebrauch von potentiell toxischeren Therapiesubstanzen notwendig machen – in der Posaconazol-Gruppe wurde in der zitierten Studie in 5% und in der Fluconazol-Gruppe in 17% eine Resistenz gegenüber der jeweiligen Studiensubstanz festgestellt. Andererseits ziehen Skeptiker der Prophylaxegabe eine engmaschige Kontrolle und Diagnostik einer Prophylaxe, die potentiell Nebenwirkungen, Interaktionen und nicht zuletzt finanzielle Implikationen nach sich ziehen kann, vor. Bedenkenswert ist zudem, dass die Aspergillus-Diagnostik mittels Galactomannan-Antigen-Nachweis, welche an sich schon relativ unspezifisch ist, durch die Gabe eines Antimykotikums noch unzuverlässiger wird.
Alles hat seinen Preis:
Abgesehen von der grundsätzlichen Diskussion über die Prophylaxe, stellt sich zudem die Frage, ob der geringe Anteil an Aspergilleninfektionen (4% Fluconazol-Gruppe) den Einsatz einer neuen Substanz rechtfertig, die in der
Therapie der invasiven Aspergillus-Infektion noch nicht etabliert ist.
In der Schweiz ist der Preis des gerade erst zugelassenen Posaconazol (Noxafil) noch nicht bekannt. Doch basierend auf dem Preis in anderen Europäischen Ländern muss mit Tageskosten von knapp 200.- Franken gerechnet werden. Bei einer Behandlungsdauer von über 100 Tagen dürfte die Mortalitätsreduktion (30 Personen behandeln um einen Todesfall zu verhindern) den hohen Preis kaum rechtfertigen.
Quelle: Ullmann et al, NEJM 25.1.2007
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