7. Juli 2016

Wird die Infekt-Diagnostik revolutioniert?

Wenn sich ein Patient mit Fieber, Schmerzen und weiteren Zeichen präsentiert, so kann dies eine Infektion sein oder auch andere Gründe haben. Ist es eine Infektion, so ist oft unklar, ob diese durch ein Bakterium ausgelöst wurde, oder ob ein Virus den Symptomen zugrunde liegt.

Antibiotika wirken nur gegen Bakterielle Infektionen
Ist es ein Bakterium, so wenden wir Antibiotika ein. Doch gegen Viren sind diese wirkungslos. Dies hat zur Folge, dass oft im Unwissen über die Ursachen einer akuten Erkrankung mit Fieber Antibiotika eingesetzt werden. Um der allgemein zunehmenden Resistenzentwicklung von Bakterien zu begegnen, wäre ein sparsamerer Einsatz dieser antibakteriellen Mittel angezeigt. Aber wie sollen wir wissen, ob wirklich ein Bakterium Ursache der Erkrankung ist.

Nachweis von Bakterien schwierig und zeitaufwändig
Bakterien lassen sich klassischerweise durch Kulturmethoden nachweisen. Das benötigt einige Tage. Manchmal haben wir auch indirekte Methoden, wir messen Antikörper gegen einen Erreger, aber auch diese kommen erst später in der Erkrankung. Oft bedienen wir uns daher einer unspezifischen Methode: wir messen im Blut Parameter, welche oft im Rahmen einer Immunreaktion ansteigen. Typische Parameter sind das c-reaktive Protein und das Procalcitonin. Doch jeder dieser Parameter kann uns fehlleiten und im klinischen Alltag sind sie oft wenig nützlich. Eine klare Trennung zwischen Infektion und reiner Entzündung (ohne Infektion) oder auch Bakterium versus Virus ist nicht möglich.

Immunsystem als Indikator für behandelbare bakterielle Infektion
Eine heute publizierte Studie hat ein interessantes neues Konzept zur rascheren Unterscheidung Bakteriell oder nicht vorgestellt. Anstatt den Erreger zu suchen, könnte man etwas genauer hinschauen, wie das menschliche Immunsystem auf den Eindringling reagiert. Die Autoren haben ein Set von Genen untersucht, welche im Rahmen einer Infektionskrankheit auf ein Bakterium reagieren. Anstatt  nur einen Blutparameter anzuschauen habe sie ein ganzes Set von Genen in die Untersuchung einbezogen. Sie fanden in Zellen von infizierten Personen unter einer Vielzahl von Genen solche, welche typischerweise erst dann aktiviert werden, wenn der Körper ein Bakterium als Eindringling erkannt hat. Diese aktivierten Genen „spielen“ gemeinsam, wie ein kleines Konzert. Die aktivierten Genen führen dann zum Aufbau einer Immunantwort. Das heisst, sie sind nachweisbar, bevor überhaupt noch die ersten Immunreaktionen entstehen.

Hochempfindliche Methode funktioniert im Prinzip
Die Autoren haben anhand einer Anzahl Proben von Patienten  mit oder ohne bakterieller Infektionen ein Set von sieben Genen identifiziert, welche in einem diagnostischen Verfahren dann ausgewertet werden können. Diesen diagnostischen Test haben sie dann anschliessend in einer sog. Validations-Kohorte validiert. Dies waren vorhandene Daten von Genetischen Antworten bei Patienten mit Infektion.  Mit dieser Validierungskohorte konnten sie ihren Test prüfen. Das Resultat war ausgezeichnet. Der Wert eines neuen Testverfahrens wird üblicherweise in der ROC-Analyse untersucht. Hier zeigt sich, wie gut ein Test Erkrankte (hier bakterielle Infektion) von nicht Erkrankten (hier Virale Infektion oder Entzündung ohne Infektion) unterscheiden kann.

ROC-analysis

Hohe Treffsicherheit
Die Messresultate der verschiedenen Genaktivierungen wird zu einem eigentlichen Score zusammengeführt. Je höher der Score, desto höher die Wahrscheinlichkeit einer bakteriellen Infektion. Die Abbildung zeigt eine ROC Analyse des Tests (rechts: Validations-Kohorte). Diese gibt für jeden Score-Wert an, wie hoch die Sensitivität und Spezifität des Resultates ist (bezüglich Früherkennung einer bakteriellen Infektion). Die Autoren ermittelten für einen arbiträr festgelegten Score-Wert eine Sensitivität von 94% für eine bakterielle Infektion. Bei diesem Score wert waren 60% aller nicht bakteriellen Entzündungen auch wirklich als nicht bakteriell erkannt (Spezifität).

Dies bedeutet, dass ein positiver Wert (beim gewählten Score-Cutoff) 94% aller bakteriellen Infektionen korrekt erkennen würde und nur bei 40% aller nicht bakteriellen Infektionen fälschlicherweise eine Antibiotische Therapie eingeleitet würde (falls nicht andere Gründe dagegen sprechen). Dies ist eine bisher nicht erreichte Treffsicherheit für einen solchen Test.

Was bedeutet dies nun für die Klinik
Noch ist dies erst einmal ein „proof of concept“. Die rasche Beurteilung einer Kombination von spezifischen Genaktivierungen zur Früherkennung einer bakteriellen Infektion wird nun sicher noch weiter entwickelt. Die Methode muss miniaturisiert werden um auch für diagnostische Zwecke preisgünstig eingesetzt zu werden. Doch die Voraussetzungen dazu sind erfüllt. Heute können Kombinatinoen von Genaktivierungen auf Mikrochips einfach nachgewiesen werden. Ein nächster Schritt wird sein, dass die Methode in einer prospektiven Studie geprüft wird. Vermutlich wird sie auch noch mit weiteren Gen-Signalen ergänzt. Es muss gezeigt werden, dass der Einsatz des Tests die Diagnostische Treffsicherheit tatsächlich erhöht und dass antibiotische Therapie eingespart werden kann.

Wird die Kultur nun abgelöst?
Der zeitaufwändige kulturelle Erregernachweis wird mit der neuen Methode nicht abgelöst. Wir brauchen die Erregeridentifikation weiterhin um die antibiotische Therapie anzupassen und Resistenzentwicklungen zu beobachten. Doch wenn die Methode auch in klinischen Tests funktioniert und günstig verfügbar wird, dann könnte das Prinzip die Infektdiagnostik tatsächlich revolutionieren.

Foto von AJC ajcann.wordpress.com


Prof. Dr. Pietro Vernazza

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