Biologicals und Tuberkulose-Risiko

Antagonisten von Tumor-Nekrose-Faktor-Alfa (TNF) werden auch als "Biologicals" bezeichnet. Sie werden vermehrt für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Wächst damit die Gefahr von reaktivierten Infektionen, insbesondere der Tuberkulose? Unterscheiden sich die eingesetzten Substanzen bezüglich dieses Risikos? Eine "Meet-the-Experts"-Sitzung (Nr.127L1) ist diesen Fragen nachgegangen.

Risiko für granulomatöse Erkrankungen unter TNF-Antagonisten 

In verschiedenen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für Tuberkuloseentstehung gesehen, deutlicher für Infliximab (und wahrscheinlich Adalimumab) als für Etanercept:

Unter Infliximab, deutlich weniger für Etanercept, wurden auch erhöhte Raten für Candida-Infekte, Coccidioidomykose, Histoplasmose, Listeriose, Nocardiose und Erkrankungen durch atypische Mykobakterien beschrieben (Wallis RS et al, Clin Inf Dis 2004;38:1261-1265).  Adalimumab und Certolizumab dürften dabei gemäss Aussage der Referenten in eine ähnliche Kategorie fallen wie Infliximab. Grundsätzlich gilt, dass Prednisongabe ein zusätzlicher erheblicher Risikofaktor ist.

Wie kommt es dazu?
TNF-alpha ist eine Schlüsselkomponente in der Bildung protektiver Granulomformationen und wirkt mit bei der Makrophagenaktivierung und Zellrekrutierung. Etanercept ist nicht (wie die anderen Substanzen) ein Anti-TNF-monoklonaler Antikörper, sondern ein TNF-alpha-Rezeptor-Fusionsprotein. Es verursacht weniger Granulomzerstörung. Diese Unterschiede wurden erklärt durch unterschiedliche Bindungsavidität der Substanzen und Unterschiede in der Hemmung der T-Zell-Aktivierung.

Was passiert bei der Tbc-Reaktivierung?
Zuerst einmal: es ist tatsächlich in den meisten Fällen eine Reaktivierung. Selten wurden aber auch Tbc-Neuinfektionen unter TNF-Blockern beschrieben.
Meist tritt die Tbc-Reaktivierung innerhalb der ersten 12 Wochen unter der Therapie mit TNF-Antagonisten auf. Tbc-Reaktivierungen traten aber auch erst nach 2 Jahren dauernder Therapie auf. Recht häufig seien extrapulmonale Manifestationen. Oft träten schwere Ausprägungen (disseminierte Formen) auf (dazu auch: Diel R et al, Z Rheumatol 2009;68:411-416).

Wie kann man die Tbc-Reaktivierung verhindern?
Entscheidend ist, die Patienten vor Start eines TNF-Antagonisten auf das Vorhandensein einer latenten Tuberkulose zu screenen. Und da unterscheiden sich die Ansätze in den USA und Europa doch deutlich: die Autoren wiesen darauf hin, dass in den USA der Einsatz von IGRA (Interferon Gamma-release assays) nicht üblich sei (wohl wg. mangelnder Zulassung/aus Kostengründen?). Sie stützen sich neben einer sorgfältigen Anamnese und ggf. einem aktuellen Röntgenthoraxbild auf die Durchführung von Tuberkulin-Hauttests, ggf. auch zweimal durchgeführt (zur möglichen Steigerung der Aussagekraft).
Die Referenten wiesen aber darauf hin, dass auch in ihren Augen (und gestützt auf mittlerweile umfassende Literatur, z.B. die vorgenannten Literaturstellen, aber auch z.B. Pache I et al, Swiss Med Weekly 2009;139:278-287) der IGRA besser sei, da die Resultate im Gegensatz zum Hauttest nur minim (Quantiferon-TB Gold) oder gar nicht (T-SPOT.TB) durch die immunsuppressive Therapie beeinflusst würden. 

Wir sind allerdings klar der Ansicht, dass VOR jeder Behandlung mit einem TNF-Antagonisten eine Tuberkulsoe mit einem IGRA ausgeschlossen werden muss. Findet man eine latente Tuberkulose (bei positivem IGRA und Ausschluss einer aktiven Tb), sollte mindestens ein Monat vor Start eines TNF-Antagonisten INH (Gesamtdauer 9 Monate, cave: Leber), alternativ Rifampicin (mit Beachtung der Interaktionen, cave Leber; für 4 Monate) eingesetzt werden. Gemäss Literatur kann mit einer Effektivität der INH-Therapie von etwa 80% gerechnet werden (Diel R et al, Z Rheumatol 2009;68:411-416).

Was ist mit Nicht-tuberkulösen Mykobakteriosen?
Auch diese Erkrankungen träten unter "Biologicals" häufiger auf (in einem 2007 in den USA und Kanada durchgeführten Survey sogar häufiger als Tbc: Winthrop KL et al, CID 2008;46:1738-40). Meist werde dabei M. avium-Komplex nachgewiesen. Betroffen seien Lunge und Haut/Weichteile, aber auch dissemierte Erkrankungen seien beschrieben. Diese Infektionen lassen sich nicht mit IGRAs ausschliessen, können aber durch Absetzen oder Dosisreduktion der Biologicals beherrscht werden. Die Erkrankung ist im Gegensatz zur Tuberkulose wegen der weiten Verbreitung der Keime und der Ungefährlichkeit bei Immungesunden epidemiologisch nicht bedeutsam.


Dr. Barbara Bertisch

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