CCR5-Hemmer: Risiko für West-Nil-Virus

CCR-5 Hemmer sind eine neue Klasse von Medikamenten gegen HIV. Zur Zeit steht ein solcher Hemmer (Maraviroc) in grossen Phase 3 Studien. Eine US-Gruppe warnt vor möglichen Problemen mit West-Nile Virus.

West-Nile Virus (WNV) hat sich in den letzten 7 Jahren rasant über den Nordamerikanischen Kontinent ausgebreitet. Man vermutet, dass das Virus über Vögel von Europa nach New York gebracht wurde.

Nun haben einige Gruppe beobachtet, dass Menschen, welche eine deletionsvariante des CCR5-Gens aufweisen, gehäuft an WNV erkranken. Das Virus infiziert vorwiegend Vögel und wird nun aber auch über Mücken auf den Menschen übertragen. In der Regel verläuft die Krankheit beim Menschen asymptomatisch, doch ca. 1% der Infizierten entwickeln eine schwere Erkrankung mit Meningitis, Encephalitis und Lähmungen.

Nun haben Forscher des  NIH einen Zusammenhang zwischen dem CCR5 Chemokin-Rezeptor und WNV gefunden. Glass et al. haben vor einem halben Jahr im J Exp Med. publiziert, dass Mäuse mit einer CCR5-Deletionsvariante eine schlechtere Immunabwehr gegen WNV aufweisen. Nun haben die gleichen Autoren in derselben Zeitschrift publiziert, dass die tödlich verlaufende Form einer WNV 13x häufiger ist bei Personen, die eine CCR5-Deletionsvariante aufweisen.

Personen mit der homozygoten Form dieser Deletionsvariante sind in der Kaukasischen Bevölkerung mit ca. 1% vertreten (interessanterweise genauso häufig wie die Krankheit in den USA schwer verläuft). Da dies relativ häufig ist, ging man bisher davon aus, dass dieser Chemokine-Rezeptor nicht wichtig für das Überleben ist. Diese Annahme stimmt nun offenbar nur teilweise. Besser wäre; unwichtig bis das WNV auftritt. Dann aber äusserst wichtig.

Personen, welche die homozygote Form der Deletionsvariante haben, werden nicht mit HIV-Infiziert. Der CCR5-Rezeptor ist der Korezeptor für HIV und notwendig für die Fusion des Virus mit der Zelle. Deswegen hat man mit grossen Erwartungen die neuen CCR5-Rezeptorenblocker in klinische Studien geschickt. Doch nun stellt Carlene Crabb in einer Notiz in AIDS (12.5.2006) die Frage, ob die Blockade des CCR5-Rezeptors nicht die Patienten einem höheren Risiko einer fatal verlaufenden WNV-Infektion haben könnte. Oder es bedeutet vielleicht, wie sie vorschlägt, dass wir Patienten mit dieser Therapie ein Mosquito-Netz und Mückenschutzmittel empfehlen sollen.

Es ist interessant, wie vielschichtig die Biologie ist, und wie sie uns immer wieder überrascht mit Dingen, die wir nicht erwartet hätten. Übrigens: Weshalb gibt es so viele Menschen mit der CCR5-Deletionsvariante? Man vermutet, dass CCR5 der Rezeptor für das Pockenvirus ist. Damit hatten diese Menschen einen natürlichen Schutz vor Pockeninfektion, wie sie heute gegen HIV resistent sind (Galvani & Slatkin, PNAS, 2003).

Quelle: Glass et al, J Exp Med, 2006; 203:35-40

Nachtrag
In der September 2007 Ausgabe des J. Virology habte Sitati et al. einen neuen pathogenetischen Mechanismus beschrieben, welcher die Entwicklung von Encephalitis bei West-Nile Infektionen erklären könnte. Die Autoren haben bei Knock-out Mäusen, welche keinen CD40 Rezeptor haben, massive Infektionen des Hirns gefunden. Dabei haben sie beobachtet, dass die Interaktion von CD40 mit dem CD40 Liganden auf CD8-Zellen notwendig ist, damit die CD8 Zellen ins Hirngewebe eindringen. In den CD40-negativen Mäusen blieben die CD8 Zellen im perivaskulären Raum. Die Autoren haben auch gezeigt, dass bei den CD40-neg. Mäusen die CCR5 Expression normal war, sodass dieser Mechanismus nicht beeinträchtigt war.
Die neue Beobachtung widerlegt die Arbeiten von Glass et al. keineswegs. Sie könnten aber einen zusätzlichen Mechanismus erklären, der unabhängig vom erstgenannten die Entwicklung von WNV-Encephalitis begünstigen könnte. Tatsächlich hatten ja auch nicht alle Patienten mit WNV-Encephalitis eine CC5-Deletionsmutante.


Prof. Dr. med. Pietro Vernazza

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